Нова улога ГЛП-1 РА у Паркинсоновој болести
УС Пхарм . 2025;50(1):ХС2-ХС6.
АПСТРАКТ: Паркинсонова болест (ПД) је прогресивни неуродегенеративни поремећај који потиче од недостатка допамина. Како болест напредује, пацијенти имају и моторне и немоторне симптоме. Тренутно доступне терапије су корисне само за симптоматску контролу и имају тенденцију да губе ефикасност како време напредује; међутим, нови подаци из претклиничких студија на животињама и клиничких испитивања фазе ИИ показују предности агониста рецептора пептида-1 сличних глукагону у заустављању прогресије ПД. Поред тога, у току је још студија фазе ИИ и фазе ИИИ како би се даље проценила улога ових агенаса у управљању болешћу.
Паркинсонова болест (ПД) је неуродегенеративно стање које је првенствено повезано са дегенерацијом допаминергичких неурона у супстанцији нигра. Ово доводи до недостатка допамина, што доводи до невољних, неконтролисаних покрета укључујући дрхтање, укоченост мишића и потешкоће са равнотежом и координацијом. ПД се сматра прогресивном болешћу, јер се симптоми временом погоршавају. 1.2 Скоро милион особа у Сједињеним Државама има ПД, са око 90.000 нових случајева дијагностикованих сваке године. Иако је типична старост дијагнозе између 55 и 65 година, свако би могао бити у опасности од развоја ПД. Иако тачна етиологија остаје нејасна, широко се верује да је ПД резултат комбинације генетских и фактора средине. Додатни фактори који доприносе укључују старење и избор начина живота. 2
Пошто је ПД претежно болест повезана са исцрпљивањем допамина, тренутне терапије се фокусирају на обнављање, опонашање или спречавање деградације овог неуротрансмитера. Ови приступи пружају симптоматско олакшање пацијентима са ПД ублажавањем невољних покрета. Међутим, с обзиром на прогресивну природу ПД, симптоми имају тенденцију да се погоршавају упркос лечењу, а током времена постојеће терапије почињу да губе ефикасност, чак и при повећаним дозама. Обећавајући прелиминарни подаци сугеришу да агонисти рецептора пептида-1 налик глукагону (ГЛП-1 РА) имају неуропротективни ефекат против ПД, потенцијално успоравајући напредовање ПД и помажући пацијентима да одрже своју моторичку функцију.
Цлиницал Пресентатион
Клиничка презентација ПД је типично категорисана у две главне групе: моторни симптоми и немоторички симптоми. ТАБЕЛА 1 даје примере две различите врсте симптома.
Најчешћи симптоми присутни у ПД су моторички симптоми. У ствари, клиничка дијагноза ПД захтева присуство брадикинезије праћене још најмање једним моторним симптомом, као што је тремор у мировању, ригидност мишића или постурална нестабилност. 2
Генерално, моторички симптоми се временом постепено погоршавају. У раним фазама, тремор једног горњег екстремитета у мировању, као што је покрет котрљања пилуле, често је примарна притужба. Пацијенти такође могу имати проблема да устану са столице, говоре тихо или пишу на веома мали, скучен начин. Како болест напредује, многи моторички симптоми прелазе са једне на обе стране тела, иако једна страна може остати теже погођена. Постурална нестабилност, која је чешћа у узнапредовалим стадијумима ПД, један је од најизазовнијих симптома јер у великој мери повећава ризик од пада. Пацијенти могу развити паркинсоновски ход, који карактерише држање нагнуто напред и предузимање малих али брзих корака, што такође повећава ризик од пада. 1
Немоторички симптоми су посебна категорија симптома које пацијенти са ПД могу искусити, а који не утичу на кретање, али и даље негативно утичу. Ово укључује погоршање менталног здравља, проблеме са памћењем, сензорне проблеме и осећај бола. Важно је да лекари стално прегледају и процењују и моторне и немоторне симптоме како би на одговарајући начин прилагодили терапије. 2
Третман
Нажалост, највећа брига у вези са тренутном терапијом је то што не постоје ефикасни третмани за успоравање или заустављање прогресије болести. 3 Различити лекови, хируршке интервенције, терапије и модификације начина живота имају за циљ да побољшају моторичке и немоторне симптоме како би побољшали квалитет живота пацијената са ПД. 1 Лечење треба започети када болест почне да омета активности свакодневног живота, запослења или квалитет живота. 2
Леводопа остаје главни ослонац за лечење ПД и назива се златним стандардом. Пружа најефикаснији симптоматски третман за ПД и може се користити или као монотерапија или у комбинацији са другим агенсима. Леводопа нуди значајне предности у моторичкој функцији, независности, квалитету живота и животном веку; међутим, њени терапеутски ефекти на крају нестају и могу чак изазвати моторичке компликације, као што су флуктуације и дискинезије. 4 Да би се даље контролисала ПД, могу се започети додатне терапије, укључујући агонисте допамина (ДА), инхибиторе моноамин оксидазе Б (МАО-Б), катехол- ТХЕ инхибитори -метилтрансферазе (ЦОМТ) и амантадин. 2
ДА укључују два типа, ергот и нонергот, и они делују тако што стимулишу допаминске рецепторе. Нонергот ДА укључује апоморфин, прамипексол, ропинирол и ротиготин. Ефикасни су као монотерапија код млађих пацијената и оних са благим до умереним ПБ. Такође се могу користити као додатак леводопи да би се смањило време „искључења“ код пацијената са моторичким компликацијама. 2 Ови агенси су корисни против дискинезије, дистоније и моторичких флуктуација, али носе већи ризик од немоторних нежељених ефеката, као што су поспаност, постурална хипотензија, периферни едем и неуропсихијатријски проблеми, у поређењу са леводопом. 3 ДА треба користити конзервативно код старијих пацијената или пацијената са когнитивним проблемима или деменцијом, због повећане вероватноће развоја неподношљивих нежељених ефеката. 2
Ергот ДА укључују каберголин, бромокриптин и перголид. Они су попут нонергот ДА по томе што помажу код дискинезије и моторичких флуктуација, али је њихова употреба ограничена због срчаних нежељених ефеката, укључујући фиброзу и рестриктивне промене срчаних залистака. 3
ЦОМТ инхибитори, као што су ентакапон, опикапон и толкапон, и МАО-Б инхибитори, као што су селегилин, разагилин и сафинамид, делују тако што повећавају трајање дејства леводопе уз инхибицију њихових одговарајућих ензима. 3 Оне су корисне додатне терапије за ублажавање моторичких флуктуација код пацијената лечених карбидопом/леводопом. 2
Амантадин је лек са неизвесним допаминергичким механизмом који служи као алтернатива леводопи код млађих пацијената са израженим тремором и ризиком од дискинезије. Утврђено је да је могуће корисно за лечење моторичких симптома. Користан је у лечењу дискинезија, иако се показао неефикасним у лечењу моторичких флуктуација. 3 Амантадин се најчешће користи као додатак за лечење дискинезије изазване леводопом и код пацијената који доживљавају „офф“ епизоде. 2
Други лекови који се могу користити у ПД су антихолинергични лекови. Бензтропин и трихексифенидил се сматрају ефикасним против тремора и понекад дистоничних симптома; међутим, њихова употреба је ограничена због развоја неподношљивих антихолинергичких нежељених ефеката, укључујући конфузију, поспаност, оштећење памћења, сува уста, затвор и промене вида. Антихолинергичке лекове треба избегавати код старијих пацијената, пацијената са већ постојећим когнитивним дефектима и оних са дисфагијом. 2
Т2ДМ и ПД
Дијабетес мелитус типа 2 (Т2ДМ) је идентификован као значајан фактор ризика за развој ПД. Недавна мета-анализа је открила да пацијенти са Т2ДМ имају 34% већи ризик од развоја ПД у поређењу са пацијентима без дијабетеса. 5 Верује се да је отпорност на инсулин кључни механизам који повезује ове две болести. Инсулин игра главну улогу у одржавању хомеостазе мозга и регулисању његових физиолошких функција. Стога се сматра да инсулинска резистенција мозга доприноси неуропатолошким процесима укљученим у ПД. Присуство инсулинске резистенције је повезано са митохондријалном дисфункцијом, прекомерном производњом реактивних врста кисеоника и повећаном агрегацијом а-синуклеина. 6 Поред тога, инсулинска резистенција може довести до дегенерације допамина и поремећеног метаболизма глукозе у неколико региона мозга, додатно погоршавајући напредовање ПД. 7
ГЛП-1 РА и ПД
ГЛП-1 РА се традиционално користе у лечењу Т2ДМ. Недавно се њихова употреба проширила на шире индикације због доказаних предности код различитих стања, укључујући кардиоваскуларне болести, болести бубрега и гојазност. Тренутно, чини се да постоје потпорни подаци да ГЛП-1 РА могу имати корисне исходе код неуродегенеративних болести као што је ПД. Поред побољшања инсулинске резистенције, хипотетски механизам у прогресији ПД, ин витро и ин виво студије су показале да ГЛП-1 РА могу инхибирати многе путеве присутне у патогенези ПД. 7 Ови путеви су приказани у СЛИКА 1 . Поред испитивања на животињама, постоје клинички подаци који подржавају неуропротективна својства ГЛП-1 РА. Једна кохортна студија је показала да пацијенти са дијабетесом који користе ГЛП-1 РА имају мању вероватноћу развоја ПД у поређењу са онима који користе друге оралне лекове за снижавање глукозе. 8 Поред тога, мали број испитивања на животињама и клиничких испитивања су истакли предности појединачних ГЛП-1 РА, укључујући ексенатид и ликсисенатид. 7
ГЛП-1 РА Студије на животињама
Претклиничке студије на животињама сугеришу да ГЛП-1 РА имају потенцијал да појачају аутофагију, заштите од митохондријалног стреса, појачају производњу допамина, смање губитак неурона и терминалну денервацију и побољшају моторичку функцију. Неки нови ГЛП-1 РА, као што су ПТ302 и ПТ320, имају податке који показују да могу да смање дискинезију изазвану леводопом и допаминергичку дегенерацију, што указује на потенцијал за синергистичку терапију са леводопом. Студије такође сугеришу да семаглутид, ликсисенатид и лираглутид могу бити кориснији у поређењу са ексенатидом, посебно у обнављању синтезе допамина и спречавању допаминергичке дегенерације. 7
Ексенатид и ПД
Ексенатид је први ГЛП-1 РА који је одобрила ФДА. Изводи се из ексендина-4, који се налази у пљувачки чудовишта Гила. 9 Његова потенцијална улога у ПД откривена је након што су студије на животињама показале да ексенатид прелази крвно-мождану баријеру на моделима глодара и испољава неуропротективне ефекте. 10 Постоје два клиничка испитивања која су проценила ефикасност ексенатида у одлагању прогресије ПД.
Прво клиничко испитивање је било рандомизовано, једно-слепо, истраживачко испитивање које је проценило улогу ексенатида код 44 учесника на допаминергичком третману са ефектима трошења. Од њих, 20 је добило 5 мцг субкутаног ексенатида два пута дневно током 1 месеца, након чега је следило 10 мцг два пута дневно током 11 месеци, док је 24 било стављено у контролну групу. Примарна крајња тачка била је промена у односу на почетну вредност у резултатима 3. дела Друштва за поремећај кретања – Унифиед Паркинсон’с Дисеасе Ратинг Сцале (МДС-УПДРС) током 12 месеци. МДС-УПДРС Део 3, скала од 132 тачке, мери оштећење мотора код Паркинсонове болести, са вишим резултатима који указују на погоршање функције. Након 12 месеци, пацијенти који су примали ексенатид имали су просечно побољшање од 2,7 поена, док је контролна група имала средњи пад од 2,2 поена, што указује на статистички значајну разлику од 4,9 поена (95% ЦИ, 0,3-9,4; П = .037). Након 2-месечне фазе испирања у којој је држана терапија ексенатидом, моторичке предности су одржане током праћења; међутим, примећено је да није било значајних утицаја на друге аспекте ПД, као што су немоторички симптоми или квалитет живота. 10
Друго клиничко испитивање је било рандомизовано, двоструко слепо испитивање које је процењивало предности ексенатида код 60 учесника. У овом случају, 31 учесник је добио 2 мг субкутаног ексенатида једном недељно, док је 29 учесника додељено контролној групи. Коришћена је метода слична оној из прве студије у којој су пацијенти били на терапији 48 недеља, након чега је уследио период испирања од 12 недеља. Примарни исход је била промена резултата МДС-УПДРС Део 3. Резултати су показали да су пацијенти који су примали ексенатид имали позитиван ефекат. Конкретно, пацијенти на ексенатиду су имали просечно побољшање од 2,3 поена за 48 недеља, док је контролна група имала средњи пад од 1,7 поена, са разликом од –4,3 поена (95% ЦИ, –7,1 до –1,6; П = .0026). Предности терапије ексенатидом су задржане након 12-недељног периода испирања, при чему су пацијенти на ексенатиду имали значајно задржавање моторичке функције у поређењу са контролном групом. Нежељени ефекти типични за ГЛП-1 РА су се јављали са сличном учесталошћу у овој студији као што је раније пријављено у испитивањима пацијената са дијабетесом. 11
Обе студије су помогле да се истакне да су пацијенти на ексенатиду одржавали моторичку функцију, док је контролна група имала погоршање моторичке функције током око 1 године, што указује да ексенатид има одређену корист у одлагању прогресије ПД.
Ликсисенатид и ПД
Ликсисенатид је још један ГЛП-1 РА индикован за лечење Т2ДМ. Постоји само једно клиничко испитивање за ликсисенатид у ПД, које процењује његову ефикасност у успоравању прогресије моторног инвалидитета код пацијената у раној фази током 12 месеци, након чега следи период испирања од 2 месеца. Студија је била рандомизовано, двоструко слепо испитивање које је анализирало 156 пацијената лечених допаминергичком терапијом. Ова студија је укључила 78 пацијената који су примали 10 мцг поткожног ликсисенатида једном дневно током 14 дана, након чега је следило 20 мцг једном дневно током остатка периода од 12 месеци и 78 пацијената који су примали плацебо. Резултати су показали да ликсисенатид није изазвао значајне промене у МДС-УПДРС скору. Насупрот томе, у плацебо групи, резултати су се повећали за приближно 3 поена. Овај налаз сугерише да ликсисенатид нуди неке неуропротективне предности, пошто су МДС-УПДРС резултати остали стабилни у поређењу са погоршањем резултата у плацебо групи; међутим, употреба ликсисенатида је била повезана са више гастроинтестиналних нежељених ефеката. Поред тога, испитивање није могло да потврди побољшање немоторних симптома са ликсисенатидом. Једно ограничење у вези са овом студијом било је то што је укључивала учеснике са раним стадијумима ПД, па иако подаци сугеришу да ликсисенатид може да одложи напредовање болести, примене су ограничене на пацијенте у раним фазама. 12
Улога фармацеута
Фармацеути могу да играју главну улогу у едукацији пацијената са ПД о улози тренутних терапија за лечење моторичких и немоторних симптома, као и у помагању у откривању или управљању нежељеним ефектима терапија ПД, као што су дискинезије изазване леводопом. Они такође могу саветовати о различитим нефармаколошким третманима који могу бити од користи пацијентима са ПД, укључујући вежбе за побољшање равнотеже, флексибилности и моторичке координације. 13
Иако докази сугеришу да ГЛП-1 РА могу имати неуропротективна својства и одлагати прогресију болести, ово је засновано на неколико малих студија фазе ИИ. Веће испитивање фазе ИИИ које укључује стотине или хиљаде пацијената било би идеално да потврди ове предности. Значајно је да неколико текућих клиничких испитивања фазе ИИ и фазе ИИИ испитује ефекте ексенатида, ексендина-4, семаглутида и два нова лека — ПТ320 и НЛИ01 — на прогресију ПД. 7 Фармацеути би требало да буду марљиви да буду у току са новим предностима ГЛП-1 РА, посебно у новим индикацијама као што је ПД, и да прате објављивања нових клиничких података који поузданије истичу улогу ГЛП-1 РА у ПД. У међувремену, они такође могу да подигну свест о постојећим клиничким подацима из малих студија, помажући пацијентима са ПД да боље разумеју будуће доступне терапије.
Закључак
Прогресивна неуродегенеративна природа ПД је један од најизазовнијих аспеката у управљању ПД. Док су тренутне терапије често ефикасне током иницијације, оне имају тенденцију да губе ефикасност како време пролази и обезбеђују само контролу симптома без решавања основне прогресивне природе болести. ГЛП-1 РА, као што су ексенатид и ликсисенатид, показали су предности у решавању патологије ПД у студијама на животињама и клиничким испитивањима фазе ИИ, заустављајући напредовање и одлажући погоршање симптома. Ово би била јединствена карактеристика која, ако се потврди кроз испитивања фазе ИИИ, може имати значајан утицај на клиничко лечење ПД. Фармацеути би требало да буду у току са новим подацима о клиничким испитивањима како би едуковали пацијенте о потенцијалној улози ГЛП-1 РА у ПД и дали препоруке здравственим радницима за побољшање неге пацијената.
ЛИТЕРАТУРА
1. Национални институт за старење. Паркинсонова болест: узроци, симптоми и третмани. 73БФДД7962ДЦ228ЦЦ8071Е7727Д7А2Е7Ц14ЦД0Ц4.
2. Коцх ЈМ, Дасхтипоур К, Цхен ЈЈ. Паркинсонова болест. У: ДиПиро ЈТ, Иее ГЦ, Хаинес СТ, ет ал, ур. ДиПирова фармакотерапија: патофизиолошки приступ . 12тх ед. Њујорк, Њујорк: МцГрав-Хилл; 2023.
3. Фок СХ, Катзенсцхлагер Р, Лим СИ, ет ал. Међународни преглед медицине заснован на доказима о Паркинсоновој болести и поремећајима покрета: ажурирање третмана за моторичке симптоме Паркинсонове болести. Мов Дисорд. 2018;33(8):1248-1266.
[ ПубМед ] 4. Оланов Ц, Сцхапира АВ. Паркинсонова болест. У: Лосцалзо Ј, Фауци А, Каспер Д, ет ал, едс. Харисонови принципи интерне медицине . 21ст ед. Њујорк, Њујорк: МцГрав-Хилл Едуцатион; 2022.
5. Комици К, Фемминелла ГД, Бенцивенга Л, ет ал. Дијабетес мелитус и Паркинсонова болест: систематски преглед и мета-анализе. Ј Паркинсон Дис. 2021;11(4):1585-1596.
6. Руиз-Позо ВА, Тамаио-Трујилло Р, Цадена-Уллаури С, ет ал. Молекуларни механизми везе између инсулинске резистенције и патогенезе Паркинсонове болести. Нутриентс. 2023;15(16):3585.
[ ПМЦ бесплатни чланак ] [ ПубМед ] 7. Калиндери К, Папалиагкас В, Фидани Л. Агонисти ГЛП-1 рецептора: нови третман Паркинсонове болести. Инт Ј Мол Сци. 2024;25(7):3812.
8. Брауер Р, Веи Л, Ма Т, ет ал. Лекови за дијабетес и ризик од Паркинсонове болести: кохортна студија пацијената са дијабетесом. Браин. 2020;143(10):3067-3076.
9. Триплитт Ц, Цхикуетте Е. Ексенатид: од чудовишта Гила до апотеке. Ј Ам Пхарм Доц . 2006;46(1):44-55.
10. Авилес-Олмос И, Дицксон Ј, Кефалопоулоу З, ет ал. Ексенатид и лечење пацијената са Паркинсоновом болешћу. Ј Цлин Инвест. 2013;123(6):2730-2736.
11. Атхауда Д, Мацлаган К, Скене СС, ет ал. Ексенатид једном недељно у односу на плацебо код Паркинсонове болести: рандомизовано, двоструко слепо, плацебом контролисано испитивање. Ланцет. 2017;390(10103):1664-1675.
12. Меисснер ВГ, Реми П, Гиордана Ц, ет ал. Испитивање ликсисенатида у раној Паркинсоновој болести. Н Енгл Ј Мед. 2024;390(13):1176-1185.
13. Паркинсонова фондација. Вежбање. 8АЕ6Д675АФЕ42Б7Д374ДБ4ДБ2196Б1ББ9369Д208.
Садржај садржан у овом чланку је само у информативне сврхе. Садржај није намењен да буде замена за професионални савет. Ослањање на било коју информацију дату у овом чланку је искључиво на сопствени ризик.
