Тренутни и нови третмани за лимфом великих Б-ћелија
УС Пхарм. 2024;49(3):34-37.
САЖЕТАК: Дифузни велики Б-ћелијски лимфом (ДЛБЦЛ) је тренутно најчешћи лимфоидни малигнитет у западним земљама. Почетна стопа одговора на терапију прве линије је око 60%, а развој лекова и истраживање циљају на стопу релапса од 30% до 40%, стопу рефрактора од 10% и режиме за слабе и старије пацијенте. У последњих неколико година, нове класе лекова за ДЛБЦЛ третман су одобрене. Године 2023. ФДА је одобрила прве биспецифичне агенсе за ангажовање Т-ћелија, епцоритамаб-бисп и глофитамаб-гкбм. Ова два лека представљају нове опције треће линије за пацијенте са релапсом или рефракторним ДЛБЦЛ. Фармацеути су саставни део онколошког управљања јер могу помоћи у избору режима, праћењу, едукацији пацијената и идентификацији клиничких испитивања.
Лимфом је свеобухватни термин за малигне болести које укључују лимфоците и лимфни систем, укључујући лимфне чворове, слезину, тимус и коштану срж. 1 Пето издање класификације хематолимфоидних тумора Светске здравствене организације категорише лимфоидне туморе хијерархијски, са почетном стратификацијом заснованом на типу ћелије (Б ћелија, Т ћелија или природна ћелија убица). 2 Лимфоми се чешће категоришу као не-Ходгкинов или Ходгкинов лимфом. 1 Велики Б-ћелијски лимфоми (ЛБЦЛ) су класа зрелих неоплазми Б-ћелија која се састоји од 18 различитих подгрупа ( ТАБЕЛА 1 ); најчешћи облик је дифузни велики Б-ћелијски лимфом, који није другачије назначен (ДЛБЦЛ-НОС), што је у фокусу овог чланка. 2 Са око 30% свих дијагноза не-Ходгкиновог лимфома у западним земљама, ДЛБЦЛ је најчешћи лимфоидни малигнитет. 3 У Сједињеним Државама, не-Ходгкинов лимфом је 8. најчешћи тип рака. 4 Тренутна стопа нових случајева ДЛБЦЛ је 5,5 на 100.000 мушкараца и жена, са стопом смртности од 1,7 на 100.000 особа. 5
На основу података о надзору, епидемиологији и крајњим резултатима Националног института за рак за САД од 2016. до 2020., ДЛБЦЛ је био чешћи код мушкараца него код жена (6,6 на 100.000 случајева наспрам 4.5 на 100.000). 5 Хиспаноамериканци су имали учесталост већу од просека, 7,2 на 100.000 случајева за мушкарце и 5,4 на 100.000 за жене. Старија старост је повезана са ДЛБЦЛ, јер је средња старост при постављању дијагнозе 66 година. Иако је већина случајева ДЛБЦЛ примарних (де ново) по природи и немају познат узрок, мали број се може приписати прогресији или трансформацији мање агресивних лимфома. 3 Студије су показале повећан ризик од примарне болести код пацијената са породичном историјом и генетском предиспозицијом; вируси као што су Епстеин-Барр, ХИВ или хепатитис Ц; трансплантација чврстих органа; Аутоимуни поремећаји који активирају Б ћелије; имунодефицијенција; повећан БМИ у младој одраслој доби; професионалне изложености (пестициди и ђубрива); и јонизујуће зрачење. 3,6,7
Дијагноза
Већина случајева ДЛБЦЛ је лишена системских симптома, при чему пацијенти имају безболну, растућу аденопатију на једном или екстранодалном месту. 1.3 Екстранодална места могу укључивати бубреге, надбубрежну жлезду, мозак, друга мека ткива и кости. 8 Системски симптоми, или симптоми Б, су узроковани ослобађањем цитокина и могу укључивати грозницу, необјашњиви губитак тежине од >10% телесне тежине за 6 месеци и ноћно знојење. 1 Присуство симптома Б је повезано са узнапредовалом болешћу. 6 Ако се физичким прегледом и/или радиографским снимањем идентификују увећани лимфни чворови сумњивог изгледа, треба урадити ексцизиону биопсију.
Морфологија ДЛБЦЛ је обележена великом, трансформисаном Б ћелијом са пречником језгре који је више од два пута већи од нормалног лимфоцита. Имунохистохемија, проточна цитометрија, флуоресцентна ин ситу хибридизација (ФИСХ) и молекуларно тестирање се такође спроводе да би се обезбедила тачна дијагноза лимфома, одредила прогноза и усмерио избор лечења. 6 Имунохистохемија идентификује експресију пан-Б ћелијских антигена (кластер диференцијације [ЦД] 19, ЦД20, ЦД22, ЦД79а и ЦД45) и површинског имуноглобулина +/− и цитоплазматског имуноглобулина −/+. 3 Додатни маркери могу бити присутни у зависности од варијанси у плазмацелуларној диференцијацији и морфологији. Профилисање експресије гена може да оцрта два различита молекуларна подтипа ДЛБЦЛ, подтип Б-ћелија сличан заметном центру и подтип сличан активираном Б-ћелији; међутим, 10% до 15% ДЛБЦЛ случајева се сматра некласификованим. 6 ФИСХ се може користити за одређивање рекурентних генетских преуређивања, као нпр МИЦ , БЦЛ2 , или БЦЛ6 престројавања. Тренутно, терапија није вођена подтиповима или генетским преуређењима, али постоје докази о корелацији између разлика у исходима и одговору на лечење.
Стагинг анд прогностиц Фацторс
Пре него што је била доступна позитронска емисиона томографија флуородеоксиглукозе са ЦТ (ПЕТ-ЦТ), постављање ДЛБЦЛ се заснивало искључиво на Анн Арбор систему стадијума. 1,3,6 Анн Арбор систем узима у обзир број места захвата, појаву симптома Б и присуство екстранодалне болести. Лугано класификација укључује резултате ПЕТ-ЦТ за одређивање стадијума болести ( ТАБЕЛА 2 ). Клиничари користе Међународни прогностички индекс (ИПИ) за одређивање прогнозе, процену подобности пацијената за клиничка испитивања и вођење режима лечења. 3 ИПИ категорише ризик као низак, ниско-средњи, високо-средњи или висок на основу старости, стадијума болести, нивоа лактат дехидрогеназе, резултата Еастерн Цооперативе Онцологи Гроуп и екстранодалне болести.
Третман
Одобрен 1997. године, ритуксимаб је био први у низу нових хемотерапеутских агенаса за лимфом који су променили пејзаж лечења ДЛБЦЛ. 9.10 Стандардна нега за ДЛБЦЛ има стопу рецидива од приближно 30% до 40% и рефракторну стопу од 10%. Једанаест Ако се ДЛБЦЛ не лечи у овој фази, прогноза је лоша, са очекиваним животним веком од само око 3 до 4 месеца. Из тог разлога, фокус нових агенаса за лечење ДЛБЦЛ је био на пацијентима са релапсом или рефракторном болешћу.
Терапија прве линије: С обзиром на његову стопу успешности од приближно 60%, РЦХОП (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон) је био ослонац терапије од почетка клиничких испитивања почетком до средине 1990-их. 9 Тренутне смернице Националне свеобухватне мреже за рак наводе РЦХОП режим као једину опцију прве линије хемотерапије за пацијенте са стадијумом И или ИИ болести, са дужином циклуса и инкорпорацијом терапије зрачењем на основу присуства обимне болести. 12 Код пацијената са стадијумом ИИЕ, ИИИ или ИВ болести, РЦХОП је и даље пожељан, као и Пола-Р-ЦХП (полатузумаб ведотин-пиик, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, преднизон); Примећено је да се ЕПОЦХ са прилагођеном дозом (етопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин) + ритуксимаб користи само према препоруци. Иако се РЦХОП не препоручује код пацијената који имају лошу функцију леве коморе, који су веома слаби или су старији од 80 година са коморбидитетом, алтернативни режими остају слични, а ритуксимаб, циклофосфамид и преднизон су увек укључени.
Употреба полатуксумаба ведотин-пиик (Поливи) у комбинацији са производом ритуксимаба, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном као алтернативне терапије прве линије добила је одобрење ФДА у априлу 2023. на основу испитивања ПОЛАРИКС. 13 Полатукумаб ведотин-пиик је првобитно одобрила ФДА 2019. године, у комбинацији са бендамустином и производом ритуксимаба, за употребу код пацијената са релапсом или рефракторним ДЛБЦЛ-НОС након најмање две претходне терапије. 14 Овај агенс је коњугат антитела усмереног на ЦД79б и инхибитора микротубула који делује на Б ћелије тако што инхибира деобу ћелија и изазива апоптозу.
Терапија друге линије: Терапија друге линије се примењује код пацијената који имају релапсну или рефракторну болест након терапије прве линије. 12 Након што је пацијент који је започео терапију прве линије примио три циклуса, спроводи се ПЕТ-ЦТ привремени поновни стадијум. Одговор је стратификован на основу критеријума Лугано класификације, са три могућа исхода: потпуни одговор (ЦР), делимичан одговор или прогресивна болест. Код пацијената који покажу одговор, ток терапије се може завршити како је планирано, продужено или прилагођено дози. Након постизања ЦР и завршетка лечења, пацијенти прелазе на праћење, при чему се прате лабораторијским тестирањем сваких 3 до 6 месеци током 5 година и након тога једном годишње, као и двогодишњим или годишњим ЦТ скенирањем прве 2 године. Болест која се понавља након ЦР сматра се релапсом; када пацијент не постигне ЦР или је болест прогресивна, сматра се рефракторном.
Терапијске опције варирају у зависности од времена релапса (унутар или после 12 месеци) и када се сматрало да је болест отпорна на лечење. 12 За неке пацијенте, терапија друге линије може укључивати трансплантацију матичних ћелија, учешће у клиничком испитивању, палијативно зрачење или помоћну негу. Број терапија друге линије је обиман, при чему је терапија Т-ћелија анти-ЦД19 химерним антигенским рецептором (ЦАР) нова опција за лечење ЛБЦЛ. Два агенса у тој класи, аксикабтагене цилолеуцел (Иесцарта) и лисоцабтагене маралеуцел (Бреианзи), могу се користити за терапију друге и треће линије. Анти-ЦД19 ЦАР Т-ћелијски агенси су дизајнирани да искористе природну имунолошку функцију тела да изазову цитотоксично убијање Б ћелија. петнаест Да би се припремио анти-ЦД19 ЦАР Т-ћелијски агенс, Т ћелије пацијента се беру; генетски модификован за експресију ЦАР против ЦД19; а затим реплициран и проширен, испран и стављен у суспензију за реинфузију. Након примене, везивање ЦАР за оболеле и нормалне Б ћелије индукује активацију и пролиферацију ЦАР Т ћелија, ослобађање проинфламаторних цитокина и цитотоксично убијање циљних ћелија. Програми за процену ризика и стратегије ублажавања (РЕМС) су потребни за ове агенсе због високог ризика од синдрома ослобађања цитокина и неуролошких догађаја, који су потенцијално опасни по живот и могу имати одложен почетак. 16 Секундарни тумори Т-ћелија су се јавили након терапије ЦАР Т-ћелијама; ФДА истражује овај ризик, а здравствени радници би требало да пријаве догађаје МедВатцх-у (81Ц078ББФЕ7АД0БЕДФФ58Д8Ц4098БББЕ603Е283Б). 17
Терапија треће линије: Тренутно су терапије треће линије и накнадне терапије категорисане или посредоване Т-ћелијама или не-посредоване Т-ћелијама. 12 Терапија посредована Т-ћелијама је подељена на анти-ЦД19 ЦАР Т-ћелијске агенсе и биспецифичне агенсе за Т-ћелије (о којима се детаљније говори у наставку). Анти-ЦД19 ЦАР Т-ћелијски агенс тисагенлецлеуцел се препоручује само као опција треће линије. Терапије које нису посредоване Т ћелијама укључују лонкастуксимаб тезирин-лпил (Зинлонта) и селинекор (Ксповио).
Године 2023, ФДА је одобрила прве биспецифичне агенсе за ангажовање Т-ћелија — епцоритамаб-бисп и глофитамаб-гкбм — за пацијенте са различитим облицима ЛБЦЛ. 18 Епцоритамаб-бисп (Епкинли) је добио одобрење у мају 2023. за пацијенте са релапсом или рефракторним ДЛБЦЛ-НОС и БЦЛ високог степена након две или више линија системске терапије. Глофитамаб-гкбм (Цолумви) је одобрен у јуну 2023. за лечење ДЛБЦЛ-НОС или ЛБЦЛ насталог од фоликуларног лимфома након две или више линија системске терапије. Биспецифична терапија укључивања Т-ћелија делује тако што се истовремено везује за антигене на туморским ћелијама и ЦД3 подјединице на Т ћелијама. 19 Двоструко везивање омогућава регрутовање Т-ћелија у болесну ћелију, као и активацију Т-ћелија и цитотоксично убијање. Иако оба агенса носе упозорење црне кутије за синдром ослобађања цитокина, а епцоритамаб-бисп има упозорење црне кутије за синдром неуротоксичности повезан са имунолошким ефекторским ћелијама, не постоје повезани РЕМС програми за ове агенсе. 20,21 Остали нежељени ефекти укључују умор, мишићно-скелетни бол, гастроинтестиналне проблеме и цитопенију.
Нове терапије: Слично другим недавно одобреним агенсима, неколико клиничких испитивања за ДЛБЦЛ укључује агенсе који су већ одобрени за друге облике лимфома или су првобитно одобрени у комбинацији са различитим агенсима као специфицирани режим лечења. 22 Други биспецифични агенси који ангажују Т-ћелије (занубрутиниб [Брукинса], ацалабрутиниб [Цалкуенце], мосунетузумаб [Лунсумио]) могу добити одобрење ФДА за старије пацијенте са ДЛБЦЛ који нису били лечени. Истраживања за стварање ефикаснијих или специфичнијих агенаса се настављају. Тренутно су у току испитивања фазе И и ИИ за маплирпацепт (ПФс-07901801) и занделисиб (МЕ-401) у ДЛСЦЛ, а претходне студије о другим облицима лимфома изгледају обећавајуће. Нове класе лекова које се истражују за ДЛБЦЛ укључују ТИГИТ (Т-ћелијски имунорецептор са имуноглобулином и доменима инхибиционог мотива заснованог на имунорецептору тирозина), инхибиторе анти-програмиране смрти рецептора 1 антитела, тетра-специфична антитела, ембрионални ектодермни комплекс, инхибитор развоја комплекса поликомба 2 -ЦД74 антитела, двоструки инхибитори фосфоинозитид 3-киназе/хистон деацетилазе и агонисти рецептора интерлеукина-15.
Закључак
Пејзаж терапије рака се значајно променио у последњих 30 година и наставиће да се развија како се развијају нови циљеви и формулације лекова. С обзиром на сложеност режима, низ штетних ефеката и различите параметре праћења, сарадња тима здравствених радника је од суштинског значаја да би се обезбедила оптимална нега пацијената. Фармацеути су кључни део онколошког управљања јер могу помоћи у избору режима, праћењу, едукацији пацијената и идентификацији клиничких испитивања. Пружање актуелних информација здравственом тиму је још једна услуга коју фармацеути могу да обављају док се развој лекова и режима наставља.
РЕФЕРЕНЦЕ
1. Левис ВД, Лилли С, Јонес КЛ. Лимфом: дијагноза и лечење. Ам Фам Пхисициан. 2020;101(1):34-41.
2. Алаггио Р, Амадор Ц, Анагностопоулос И, ет ал. 5. издање класификације хематолимфоидних тумора Светске здравствене организације: лимфоидне неоплазме. леукемија. 2022;36(7):1720-1748.
3. Мартелли М, Феррери АЈМ, Агостинелли Ц, ет ал. Дифузни велики Б-ћелијски лимфом. Црит Рев Онцол Хематол. 2013;87(2):146-171.
4. Програм за надзор, епидемиологију и крајње резултате Националног института за рак. Чињенице о раку: не-Ходгкинов лимфом. 237Ф2Д625870Ф750ЕБ69ДБ246Д10963Д50БЕФФ38.
5. Програм за надзор, епидемиологију и крајње резултате Националног института за рак. Чињенице о статистици рака: НХЛ—дифузни велики Б-ћелијски лимфом (ДЛБЦЛ). Е34ДБФ67ЕЕ14БА4Д58308Б9Ф4770182Д0Ц98780Е.
6. Сехн ЛХ, Саллес Г. Дифузни велики Б-ћелијски лимфом. Н Енгл Ј Мед. 2021;384(9):842-858.
7. Тилли Х, Гомес да Силва М, Витоло У, ет ал. Дифузни велики Б-ћелијски лимфом (ДЛБЦЛ): ЕСМО смернице за клиничку праксу за дијагнозу, лечење и праћење. Анн Онцол. 2015;26(Суппл 5):в116-в125.
8. Лиу И, Барта СК. Дифузни велики Б-ћелијски лимфом: ажуриране информације о дијагнози, стратификацији ризика и лечењу из 2019. Ам Ј Хематол . 2019;94(5):604-616.
9. Фриедберг ЈВ, Фисхер РИ. Дифузни велики Б-ћелијски лимфом. Хематол Онцол Цлин Нортх Ам. 2008;22(5):941-952.
[ПубМед] 10. Грилло-Лопез АЈ, Вхите ЦА, Даллаире БК, ет ал. Ритуксимаб: прво моноклонско антитело одобрено за лечење лимфома. Цурр Пхарм Биотецхнол. 2000;1(1):1-9.
11. Раут ЛС, Цхакрабарти ПП. Лечење релапсираног дифузног лимфома великих Б ћелија. Јужноазијски Ј Рак. 2014;3(1):66-70.
[ПубМед] 12. Зеленетз АД, Гордон ЛИ, Абрамсон ЈС, ет ал. НЦЦН Гуиделинес® увиди: Б-ћелијски лимфоми, верзија 6.2023. Ј Натл Цомпр Цанц Нетв. 2023;21(11):1118-1131.
13. ФДА. ФДА Д.И.С.Ц.О. бурст едитион: ФДА одобрење за Поливи (полатузумаб ведотин-пиик) за претходно нелечени дифузни велики Б-ћелијски лимфом, који није другачије назначен, и Б-ћелијски лимфом високог степена. 40АФ3Ф7ЦЦ8Д414068Е1ЕД86ДАА39Е5821Ц8887Ф4.
14. Информације о производу Поливи (полатузумаб ведотин-пиик). Јужни Сан Франциско, Калифорнија: Генентецх, Инц; април 2023.
15. Абрамсон ЈС. Анти-ЦД19 ЦАР Т-ћелијска терапија за Б-ћелијски не-Ходгкин лимфом. Трансфусион Витх Рев. 2020;34(1):29-33.
16. МцДермотт К, Спендлеи Л. Анти-ЦД19 ЦАР Т-ћелијска терапија за одрасле пацијенте са рефракторним великим Б-ћелијским лимфомом. Ј Адв Працт Онцол. 2019;10(Суппл 3):11-20.
17. Вердун Н, Маркс П. Секундарни карциноми након Т-ћелијске терапије химерним антигенским рецептором. Н Енгл Ј Мед . 2024;390(7):584-586.
18. ФДА. Одобрења нових лекова за 2023. 3Д4904Д8Б70342Б9ЦБ9Б448Ц72861Б2608203Ц72.
19. ван де Донк НВЦЈ, Звеегман С. Биспецифична антитела која ангажују Т-ћелије код рака. Ланцет. 2023;402(10396):142-158.
20. Информације о производу Епкинли (епцоритамаб-бисп). Плаинсборо, Њ: Генмаб УС, Инц, и Нортх Цхицаго, ИЛ: АббВие Инц; мај 2023.
21. Цолумви (глофитамаб-гкбм) информације о производу. Јужни Сан Франциско, Калифорнија: Генентецх, Инц; јуна 2023.
22. ЦлиницалТриалс.гов. Дифузни Б-ћелијски лимфом: резултати претраге. 0597Б76А512А370А814Д9БА9971Б7А985ФЕЕ62Б8.
23. Уредништво ПДК Третман одраслих. Лугано класификација за Ходгкин и не-Ходгкин лимфом [Табела 2]. Третман не-Ходгкиновог лимфома (ПДК®): верзија здравствених радника. У: ПДК Цанцер Информатион Суммариес [Интернет]. Бетхесда, МД: Национални институт за рак; 2023.
Садржај садржан у овом чланку је само у информативне сврхе. Садржај није намењен да буде замена за професионални савет. Ослањање на било коју информацију дату у овом чланку је искључиво на сопствени ризик.
