Истраживање СГЛТ2 инхибитора код срчане инсуфицијенције
УС Пхарм . 2023;48(3):45-48.
АПСТРАКТ: Срчана инсуфицијенција са очуваном ејекционом фракцијом (ХФпЕФ) је хронична болест која је у порасту и доприноси укупној инциденци срчане инсуфицијенције. Инхибитори котранспортера натријум глукозе 2 (СГЛТ2и) уведени су у медицинску терапију према смерницама за срчану инсуфицијенцију са смањеном ејекционом фракцијом и додати су ХФпЕФ смерницама на основу даљих испитивања. Као ефекат на читаву класу, доказано је да СГЛТ2и смањује сложеност хоспитализација и кардиоваскуларне смрти код пацијената са ХФпЕФ. Ови резултати пружају доказе за проширење употребе СГЛТ2и у подскупини пацијената са срчаном инсуфицијенцијом са очуваном фракцијом избацивања.
Срчана инсуфицијенција (ХФ) је све чешћа болест и предвиђа се да ће погодити више од 8 милиона људи старијих од 18 година до 2030. 1 Смртност од ХФ је знатна, са тренутним фармаколошким третманима који имају за циљ да циљају факторе ризика за ХФ и побољшају преживљавање; међутим, постоје подаци који сугеришу да би се ова побољшања у преживљавању „могла изједначити током времена“. 1 Преваленција ХФ са очуваном фракцијом избацивања (ХФпЕФ), дефинисаном као ЕФ ≥50%, расте и сматра се да покреће свеукупно повећање ХФ. 1 Фактори ризика за ХФпЕФ у односу на ХФ са смањеном фракцијом избацивања (ХФрЕФ) укључују старију животну доб, жене, хипертензију, гојазност и анемију, при чему фактори као што су дијабетес, коронарна болест срца, пушење и хипертензија доприносе укупном ризику од ХФ. 1 Лечење ХФрЕФ према смерницама је добро дефинисано; међутим, приступ ХФпЕФ је мање јасан.
Механизам дејства
Инхибитори котранспортера натријум глукозе 2 (СГЛТ2и) су недавно укључени у смернице за лечење због смањених хоспитализација због ХФ и кардиоваскуларног (ЦВ) морталитета код пацијената са ХФпЕФ. 2 Осим адекватне контроле крвног притиска, СГЛТ2и је једина директна терапија призната у смерницама за смањење морталитета од ХФпЕФ. Ови агенси делују тако што блокирају протеин СГЛТ2 у проксималном тубулу нефрона, смањујући количину реапсорбоване глукозе и натријума у крв. Ова инхибиција доводи до гликозурије и резултирајуће натриурезе, што на крају смањује концентрацију глукозе у серуму. 3 Док је антихипергликемијски исход постигнут са овим агенсима важан, неколико кардиопротективних ефеката СГЛТ2и је доказано код пацијената са ХФ без обзира на присуство дијабетеса. Ови повољни ефекти укључују снижавање крвног притиска, натриурезу и диурезу, побољшани енергетски метаболизам срца, превенцију упале, побољшану контролу глукозе и губитак тежине. 4 Предложено је неколико потенцијалних механизама који циљају факторе ризика од ХФ да би произвели кардиопротективни ефекат. Овај чланак испитује доказе о предностима СГЛТ2и код пацијената са ХФпЕФ.
Кардиопротективни ефекти СГЛТ2и у ХФрЕФ су доказани без обзира на статус дијабетеса. Кардиоваскуларни и бубрежни исходи код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом (ЕМПЕРОР-смањена) и испитивања дапаглифлозина код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом и смањеном фракцијом избацивања (ДАПА-ХФ) били су елементарни у проширењу употребе СГЛТ2и код пацијената са ХФрЕФ, али без дијабетеса. 5.6 Дапаглифлозин и емпаглифлозин су показали значајно смањење смртности од КВ. 5.6 Поред тога, емпаглифлозин је био бољи у смањењу хоспитализација због ХФ, а дапаглифлозин је смањио стопе погоршања ХФ. 5.6 Ови резултати су подстакли укључивање СГЛТ2и у ХФрЕФ смернице као агенаса прве линије са препоруком класе И у стадијуму Ц или Д ХФрЕФ. 2 Ово је био значајан додатак ХФрЕФ третману; међутим, резултати се не могу екстраполирати на пацијенте са ХФпЕФ због основних карактеристика испитиване популације.
Пошто су ови агенси углавном били прихваћени у лечењу ХФрЕФ, препоруке за ХФпЕФ су и даље остале нејасне. У настојању да се процени СГЛТ2и у популацијама ХФпЕФ, неколико рандомизованих студија је стога спроведено да би се проценила ефикасност и укупна корист у овој подскупини болести.
Рандомизед Триалс
Релевантна клиничка испитивања која процењују доказе за СГЛТ2и у ХФпЕФ приказана су у ТАБЕЛА 1 . ЕМПЕРОР-Пресервед је било прво значајно испитивање за СГЛТ2и у популацији ХФ са ејекционом фракцијом леве коморе (ЛВЕФ) >40%. 7 Насумично, двоструко слепо испитивање засновано на догађајима упоређивало је емпаглифлозин 10 мг са плацебом, процењујући композитни примарни исход смртних случајева КВ или хоспитализација због ХФ. Укупно 66,8% пацијената имало је ЕФ ≥50%, а мање од половине (49%) учесника у испитивању имало је дијагнозу дијабетеса. Ово испитивање је показало супериорност емпаглифлозина над плацебом, пошто је испитивана група имала 21% мањи релативни ризик од композитног примарног исхода (6,9 наспрам 8,7 догађаја на 100 пацијент-година; однос ризика [ХР], 0,79; 95% ЦИ 0,69 -0,90; П <,001). Овај резултат је вођен 29% мањим ризиком од хоспитализације у групи која је примала емпаглифлозин (ХР 0,71; 95% ЦИ 0,60-0,83), пошто емпаглифлозин није значајно смањио смртност од КВ. Предности које произилазе из емпаглифлозина у овој популацији фаворизују употребу СГЛТ2и код пацијената са ХФпЕФ. 7
Симптоми ХФ и физичка ограничења процењени су у ХФпЕФ популацији рандомизираној на дапаглифлозин или плацебо у испитивању ПРЕСЕРВЕД-ХФ. 8 Испитивање је користило клинички резиме упитника кардиомиопатије Канзас Ситија (КЦЦК-ЦС) измерен на 12 недеља као примарни исход од интереса. Ово је процењено у популацији пацијената са укупном средњом ЕФ од 60% и трајањем ХФ око 3 године. КЦЦК је међународни стандардни упитник који попуњавају пацијенти и који омогућава практичарима да квантификују утицај ХФ на здравствено стање пацијента (симптоме, функцију и квалитет живота). 9 Клинички резиме је специфичнији просек физичког ограничења и укупних симптома. 9 Сваки домен добија оцену од 0 до 100, при чему је 0 најгори, а 100 најбољи статус, а клинички значајно побољшање је повећање за ≥5 поена. 9 Дапаглифлозин 10 мг је побољшао укупне симптоме у укупном резултату КЦЦК симптома (КЦЦК-ТСС) (величина ефекта, 5,8 поена; 95% ЦИ 2,0-9,6, П = .003) и физичка ограничења (величина ефекта за КЦЦК-ПЛ, 5,3 поена ( 95% ЦИ 0,7-10,0, П = 0,026) Ови резултати су били конзистентни за све пацијенте укључене у испитивање, без обзира на статус дијабетеса. 8
Канаглифлозин је на сличан начин показао значајно побољшање квалитета живота пацијената са ХФ (и ХФрЕФ и ХФпЕФ), додатно илуструјући да се користи могу појавити „већ 2 недеље након почетка терапије“. 10 Ово је показано у новом испитивању ЦХИЕФ-ХФ које је користило децентрализовани, даљински дизајн студије за процену КЦЦК-ТСС на 12 недеља код пацијената рандомизираних на канаглифлозин 100 мг или плацебо. Канаглифлозину је фаворизовано просечно побољшање од 4,3 поена на КЦЦК-ТСС скали у поређењу са плацебом (95% ЦИ 0,8-7,8; П = 0,016), такође побољшавајући квалитет живота, физичка ограничења и укупне дневне резултате корака. Иако нису процењени клинички исходи, и ПРЕСЕРВЕД-ХФ и ЦХИЕФ-ХФ доказују предности СГЛТ2и на исходе животног стила пацијената. 10
Најновије испитивање је дапаглифлозин код срчане инсуфицијенције са благо смањеном или очуваном фракцијом избацивања (ДЕЛИВЕР), процењујући дапаглифлозин 10 мг дневно у односу на плацебо. Једанаест Пацијенти су били старији од 40 година или старији и били су укључени ако су имали стабилизовану ХФ са ЛВЕФ >40%, доказом о структурној болести срца, повишеним нивоом натриуретског пептида и симптомима ХФ функционалне класе ИИ-ИВ Њујоршког удружења за срце (НИХА). Истраживачи су укључили јединствене подгрупе пацијената као што су они са опорављеним ЕФ који су претходно имали ЕФ <40% све док је био >40% на почетку испитивања. Пацијенти су уписивани и као амбулантни и током хоспитализације због ХФ; међутим, проценат пацијената у свакој категорији није прецизиран. Просечна ЛВЕФ у групи која је примала емпаглифлозин била је 54,0±8,6% и била је 54,3±8,9% у плацебо групи. Распад ЕФ је био 33,7% пацијената са ЛВЕФ од 41% до 49%, 36% са ЕФ од 50% до 59% и 30,1% са ЕФ ≥60%. Дапаглифлозин од 10 мг дневно или плацебо је проучаван као додатак уобичајеној терапији ХФ, укључујући преко 70% пацијената на диуретицима петље или бета-блокаторима, а други на блокаторима ренин-ангиотензин-алдостеронског система (РААС) или антагонистима минералокортикоидних рецептора (МРА). ). Примарни исход је био композит погоршања ХФ или ЦВ смрти. Резултати су били слични испитивању ЕМПЕРОР-Пресервед, показујући значајно смањење од 18% у хоспитализацијама са ХФ са дапаглифлозином (ХР 0,82; 95% ЦИ 0,73-0,92, П <,001) и без значајне разлике у кардиоваскуларној смрти. У подгрупи пацијената са ЕФ >60%, резултати за композитни примарни исход били су у складу са укупним налазима. Претходна испитивања су сугерисала да корист од СГЛТ2и слаби када је ЕФ >60%, тако да ДЕЛИВЕР даје јединствене резултате који сугеришу да се ови агенси могу даље екстраполирати у оне са већим ЕФ и симптомима НИХА класе ИИ до ИВ. 12 ДЕЛИВЕР је ојачао резултате ЕМПЕРОР-Пресервед-а и додатно подржао употребу СГЛТ2и за смањење хоспитализација у ХФпЕФ. Једанаест
Спроведена је мета-анализа да би се проценио СГЛТ2и на примарном исходу комбинованог времена до ЦВ смрти или прве хоспитализације због ХФ. 12 Резултати ЕМПЕРОР-Пресервед и ДЕЛИВЕР су оцењени као значајна испитивања код пацијената са ХФпЕФ; аутори су такође укључили ДАПА-ХФ, ЕМПЕРОР-Редуцед и СОЛОИСТ-ВХФ да би повећали снагу за процену различитих клиничких крајњих тачака. Већина пацијената у свим испитивањима имала је симптоме НИХА класе ИИ, имали су почетну средњу вредност Н-терминалног (НТ)-про хормона БНП која се кретала од 974 пг/мЛ до 1910 пг/мЛ, а минимална процењена брзина гломеруларне филтрације (еГФР) је била у распону од 20 до 30 мЛ/мин/1,73м 2 . Резултати ЕМПЕРОР-Пресервед и ДЕЛИВЕР смањили су композитни примарни исход, при чему су резултати у складу са смањењем времена до кардиоваскуларне смрти (ХР 0,88; 95% ЦИ 0,77-1,00) и прве хоспитализације због ХФ (ХР 0,74; 95% ЦИ 0,67 -0,83). Ови подаци су се могли генерализовати за све позадине пацијената и подгрупе. Важно је да обједињени резултати ЕМПЕРОР-Пресервед и ДЕЛИВЕР доказују да се користи протежу на пацијенте са ЛВЕФ >60%, што је налаз који није доказан са другим фармаколошким опцијама. 12
Све у свему, на основу процене пет студија у мета-анализи, дошло је до значајног смањења композитне примарне крајње тачке, при чему је „највећа корист од СГЛТ2и у односу на стандардну терапију код пацијената са ХФ [што је] релативно смањење ризика од 28%. хоспитализације због ХФ.” 12 Ово производи број потребан за лечење од 28 пацијената како би се спречила једна смрт од кардиоваскуларних болести или хоспитализација због ХФ догађаја. 12
Нежељени ефекти
Током сваког од горе наведених испитивања, укупни и озбиљни нежељени догађаји су били слични између испитиваних лекова и плацебо група. Преваленција некомпликованих инфекција гениталних и уринарних путева, као и хипотензије, била је већа код емпаглифлозина у испитивању ЕМПЕРОР-Пресервед, што је у складу са претходним налазима СГЛТ2и. 7 Стопе дијабетичке кетоацидозе, хипогликемије и ампутације доњих екстремитета нису повећане употребом СГЛТ2и. 7-9 Важно је да нису примећени нови нежељени догађаји са агенсима СГЛТ2и осим оних који су претходно пронађени у испитивањима ХФрЕФ.
Резултати горњих испитивања СГЛТ2и изазвали су недавне измене АХА/АЦЦ ХФ смерница у вези са лечењем ХФпЕФ. Ажурирања смерница сада дају СГЛТ2и у ХФпЕФ препоруку 2а, највишу класу препорука која се даје било ком леку за лечење ХФпЕФ. 2 Друге препоруке за ХФпЕФ укључују диуретике за конгестију и побољшање симптома, као и МРА, блокаторе ангиотензинских рецептора и инхибиторе ангиотензинских рецептора-неприлизин за смањење хоспитализација код оних „посебно са ЛВЕФ-ом на доњем крају спектра“. 2 Додатак горе наведених препорука фармаколошке терапије је огроман у подскупу ХФпЕФ, пошто су раније практичари имали ограничене податке засноване на догађајима у овој популацији.
СГЛТ2и Употреба у пракси
Карактеристике пацијената у испитиваној популацији треба узети у обзир приликом примене ових доказа и препорука на употребу у стварном свету. У оба испитивања ЕМПЕРОР-Пресервед и ПРЕСЕРВЕД-ХФ, СГЛТ2и агенси су проучавани као додатак конвенционалној терапији усмереној према смерницама за ХФ. Већина пацијената је на почетку узимала РААС агенсе, бета-блокаторе, диуретике петље и статине, а око 30% пацијената је такође узимало МРА на почетку испитивања. 7.8 Ово сугерише да у пракси СГЛТ2и треба да се користи као истовремена терапија са другом одговарајућом медицинском терапијом за ХФ која је усмерена на смернице. Пацијенти са и без дијабетеса, као и они са еГФР <60 мЛ/мин/м 2 , сви су били заступљени у популацији пацијената, показујући на тај начин предности СГЛТ2и у ХФпЕФ да се могу генерализовати на ову широку популацију пацијената. 7.8 У испитивању ДЕЛИВЕР, додавање дапаглифлозина је процењено код пацијената који су хоспитализовани због ХФ. Иако су резултати примарног исхода били применљиви на ову популацију пацијената, време почетка током боравка у болници није дефинисано, што захтева потребу за будућим студијама за процену употребе СГЛТ2и код хоспитализованих пацијената са ХФпЕФ.
Док клиничка испитивања нису показала разлику у нежељеним ефектима између СГЛТ2и и плацеба, познати су нежељени ефекти СГЛТ2и. Нежељени ефекти укључују хиповолемију, хипотензију, акутну повреду бубрега, инфекције уринарног тракта, генитоуринарне гљивичне инфекције и неколико случајева кетоацидозе. 13 Дозу СГЛТ2и када се користи за индикацију ХФ такође треба узети у обзир при започињању терапије. Емпаглифлозин 10 мг је до сада једина доза за коју је у испитивањима ХФрЕФ и ХФпЕФ доказано да је сигурна и ефикасна у пружању користи за срце. 7 Дапаглифлозин се такође препоручује као доза од 10 мг код пацијената са ХФ, иако још увек не даје индикацију за ХФпЕФ означену са ФДА. 13 Испитивање ЦХИЕФ-ХФ показало је да дневна доза од 100 мг канаглифлозина побољшава симптоме ХФ код пацијената, али није процењивала користи или безбедносне резултате при већим дозама које се могу користити за друге индикације. 10
Закључак
СГЛТ2и су показали смањење композита ЦВ смрти и хоспитализација због ХФ код пацијената са ХФпЕФ. Испитивање ЕМПЕРОР-Пресервед помогло је у почетној употреби ових агенаса код пацијената са очуваним ЕФ и укључивању у смернице, док је испитивање ДЕЛИВЕР сугерисало да се користи могу генерализовати као ефекат за целу класу. СГЛТ2и представља пожељну опцију терапије за све преовлађујуће стање болести које је раније имало мало фармаколошких опција. Предности СГЛТ2и пружају опцију лечења за пацијенте са ХФпЕФ са минималним нежељеним ефектима, и свеукупно су се добро толерисали. Потребне су даље студије код пацијената са ХФпЕФ које би могле да покажу смањење ЦВ смрти са овим агенсима; међутим, они су генерално безбедни и пружају неколико предности у ХФ, без обзира на ЛВЕФ.
РЕФЕРЕНЦЕ
1. Тсао ЦВ, Адаи АВ, Алмарзоок ЗИ, ет ал. Статистика срчаних болести и можданог удара - ажурирање за 2022: извештај Америчког удружења за срце. Циркулација . 2022;145:е153-е639.
2. Хеиденреицх ПА, Бозкурт Б, Агуилар Д, ет ал. 2022 АХА/АЦЦ/ХФСА Смерница за управљање срчаном инсуфицијенцијом: извештај Заједничког комитета Америчког колеџа за кардиологију/Америцан Хеарт Ассоциатион о смерницама за клиничку праксу. Циркулација . 2022;145:е895-е1032.
3. Јосхи СС, Сингх Т, Невби ДЕ, Сингх Ј. Терапија инхибитором котранспортера 2 натријум-глукозе: механизми деловања код срчане инсуфицијенције. Срце . 2021;107:1032-1038.
4. Лопасцхук ГД, Верма С. Механизми кардиоваскуларних предности инхибитора натријум глукозе ко-транспортер 2 (СГЛТ2): преглед стања технике. ЈАЦЦ Басиц Трансл Сци . 2020;5(6):632-644.
5. Пацкер М, Анкер СД, Бутлер Ј, ет ал. Кардиоваскуларни и ренални исходи са емпаглифлозином код срчане инсуфицијенције. Н Енгл Ј Мед . 2020;383:1413-1424.
6. МцМурраи ЈЈВ, Соломон СД, Инзуццхи СЕ, ет ал. Дапаглифлозин код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом и смањеном ејекционом фракцијом. Н Енгл Ј Мед . 2019;381:1995-2008.
7. Анкер СД, Бутлер Ј, Филиппатос Г, ет ал. Емпаглифлозин код срчане инсуфицијенције са очуваном ејекционом фракцијом. Н Енгл Ј Мед . 2021;385:1451-1461.
8. Нассиф МЕ, Виндсор СЛ, Борлауг БА, ет ал. СГЛТ2 инхибитор дапаглифлозин код срчане инсуфицијенције са очуваном ејекционом фракцијом: мултицентрично рандомизовано испитивање. Ноћ са . 2021;27:1954-1960.
9. Спертус ЈА, Јонес ПГ. Развој и валидација кратке верзије упитника о кардиомиопатији у Канзас Ситију. Цирц Цардиовасц Куал Оутцомес . 2015;8:469-476.
10. Спертус ЈА, Бирмингхам МЦ, Нассиф М, ет ал. Инхибитор СГЛТ2 канаглифлозин код срчане инсуфицијенције: ЦХИЕФ-ХФ даљинско, рандомизовано испитивање усмерено на пацијента. Ноћ са . 2022;28:809-813.
11. Соломон СД, МцМурраи ЈЈВ, Цлаггетт Б, ет ал. Дапаглифлозин код срчане инсуфицијенције са благо смањеном или очуваном ејекционом фракцијом. Н Енгл Ј Мед . 2022;387:1089-1098.
12. Вадуганатхан М, Доцхерти КФ, Цлаггетт БЛ, ет ал. СГЛТ-2 инхибитори код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом: свеобухватна мета-анализа пет рандомизованих контролисаних студија. Ланцет . 2022;400:757-767.
13. Дапаглифлозин. Леки-Другс. Хадсон, ОХ: Лекицомп, 2022. 844Б370ЕЦ492Д9Ц797А5Б283515532БД574Ц9Е15.
Садржај садржан у овом чланку је само у информативне сврхе. Садржај није намењен да буде замена за професионални савет. Ослањање на било коју информацију дату у овом чланку је искључиво на сопствени ризик.
