Фармаколошко управљање цистичне фиброзе

УС Пхарм . 2024;49(7):17-28.

САЖЕТАК: Цистична фиброза (ЦФ) је чест генетски поремећај узрокован мутацијама гена за трансмембрански регулатор проводљивости цистичне фиброзе (ЦФТР), што резултира измењеном функцијом ањонских канала у епителним ћелијама. У ЦФ је укључено више органа, посебно плућа и панкреас. Развој ЦФТР модулаторних терапија повећао је очекивани животни век пацијената са ЦФ. Други третмани за ЦФ укључују терапију замене ензима панкреаса за инсуфицијенцију панкреаса, муколитичке агенсе за чишћење дисајних путева и системске и инхалационе антибиотике за респираторне инфекције. Фармацеути могу утицати на негу ЦФ кроз управљање лековима, едукацију пацијената и пружаоца услуга и вакцинацију.

Цистична фиброза (ЦФ) је најчешћа аутозомно рецесивна генетска болест и погађа око 89.000 људи у свету. ^1.2 ЦФ је чешћи међу белим не-Хиспанским људима, ау Сједињеним Државама и Европи преваленција ЦФ је скоро осам на 100.000 људи. ² Чини се да је ЦФ мање уобичајен у другим деловима света, вероватно због недостатка пренаталног прегледа и скрининга новорођенчади и недовољног пријављивања. ^3.4 ЦФ је некада била дечја болест, а већина пацијената је умирала у младости; међутим, са појавом рутинског скрининга и нових циљних терапија ЦФ, очекивани животни век се продужио. ⁴ За већину новорођенчади рођених са ЦФ данас се може очекивати да преживе 50-те године. ^2.4

ПАТОФИЗИОЛОГИЈА

ЦФ је узрокован мутацијама у регулатору трансмембранске проводљивости цистичне фиброзе ( ЦФТР ) ген. Ове мутације мењају ањонске канале у епителним ћелијама, што доводи до мањег броја или потпуног одсуства канала или смањене функције канала. ^1.2 ЦФТР мутације се обично деле у шест класа. У класама И, ИИ и ИИИ, ањонски канал није присутан, није функционалан или је дефектан са минималном функцијом, што доводи до теже болести. Ањонски канали су присутни у класама ИВ, В и ВИ, али имају смањен број или смањену функцију. Пошто резидуална ЦФТР функција остаје у варијантама класе ИВ, В и ВИ, болест је обично блажа. ^2,5,6 Класа ИИ је најчешћа варијанта у САД (85,5% пацијената са ЦФ), а најчешћа мутација је Ф508дел. ²

Деструкција органа и фиброза настају услед опструкције егзокриних канала и измењене хидратације услед смањене функције канала. ^1.2 Пошто се ЦФТР налази у више органских система, код пацијената са ЦФ се може видети широк спектар стања. Пацијенти са ЦФТР мутације се могу показати инсуфицијенцијом панкреаса са потхрањеношћу, болешћу жучне јетре, мушком неплодношћу, опструкцијом црева и другим гастроинтестиналним проблемима, одложеним развојем и респираторним стањима (нпр. синуситис и бронхитис). ^1.2

Респираторне болести и бактеријске инфекције се често јављају код пацијената са ЦФ. ² Инфекције дисајних путева са Стапхилоцоццус ауреус , Хаемопхилус грипа , и Псеудомонас аеругиноса може довести до бронхиектазије због инфламаторног одговора и блокаде дисајних путева. Пацијенти могу имати акутне плућне егзацербације са кашљем, повећаном производњом спутума и диспнејом што резултира хоспитализацијом и третманом за чишћење дисајних путева. Хроничне ендобронхијалне инфекције и запаљења доводе до опструктивне болести плућа, са смањеним волуменом форсираног издисаја за 1 секунду (ФЕВ ₁ ) и форсирани витални капацитет (ФВЦ) на спирометрији. ²

Егзокрина инсуфицијенција панкреаса доводи до малапсорпције масти, протеина и витамина растворљивих у мастима (А, Д, Е и К). То доводи до лошег општег здравља, спорог раста код деце и губитка тежине код одраслих. ⁷ Неухрањеност код пацијената са ЦФ повећава ризик од респираторне инфекције и озбиљност болести плућа. ^7.8 Инсуфицијенција панкреаса може се манифестовати надимањем, диспепсијом, надимањем, необјашњивим губитком тежине или неуспехом у развоју, и лабавом, смрдљивом, масном столицом (стеатореја). Неки пацијенти могу бити асимптоматски. ⁵

Са прогресијом ЦФ, ендокрино ткиво панкреаса је уништено, а 20% адолесцената и 50% одраслих ће развити дијабетес повезан са ЦФ. ⁵ Због тога, пацијенте са ЦФ треба једном годишње прегледати на толеранцију на глукозу. Ако се развије дијабетес повезан са ЦФ, инсулин је третман избора. Доступни су ограничени докази за употребу оралних хипогликемијских агенаса, инкретина или инкретин-миметичких агенаса за дијабетес повезан са ЦФ. ⁸

НУТРИЦИОНАЛНА ТЕРАПИЈА

Терапија замене ензима панкреаса

Већина пацијената са ЦФ је на терапији замене ензима панкреаса (ПЕРТ) са панкрелипазом. ⁷ ПЕРТ може спречити неухрањеност, промовисати повећање телесне тежине и помоћи у контроли пражњења црева. Све формулације панкрелипазе у САД су изведене из свињског панкреаса, иако су неке формулације које нису животињског порекла под истрагом. ⁷ Панкрелипаза је доступна у облику таблета или капсула са одложеним ослобађањем. ⁹ Капсуле са одложеним ослобађањем садрже микросфере обложене ентеричном фолијом које се растварају у дуоденуму (где раде ендогени ензими панкреаса) при пХ од 5,0 до 5,5. Ентеричка облога осигурава да желудачна киселина не уништи ензиме. ⁵ Таблете немају ентеричку превлаку и немају одложено ослобађање. Због тога, таблете треба узимати са инхибитором протонске пумпе како би се спречио слом у стомаку. ^8.9

Препоруке за исхрану

Пошто су неухрањеност и потхрањеност чести код пацијената са ЦФ, управљање исхраном је од виталног значаја. ⁸ Статус исхране треба редовно пратити. Пацијентима, родитељима и старатељима треба понудити саветовање о исхрани, у идеалном случају од дијететичара који је упознат са ЦФ. Новодијагностикована новорођенчад треба да буду искључиво дојена, ако је могуће. Дојена деца са ЦФ имају бољу функцију плућа и мање инфекција од беба које нису дојене. Ако дојење није могуће или је неопходна суплементација адаптираним млеком, треба користити редовну формулу за одојчад. Докази не подржавају рутинску употребу високоенергетске или хидролизоване формуле у ЦФ без других разлога. Дојенчадима може бити потребна суплементација натријума због губитка натријума у ​​зноју. ⁸

Деца и одрасли са ЦФ имају повећане потребе за енергијом и протеинима. ⁸ Додатак натријума може бити потребан током периода врућег времена или грознице или током вежбања. Калцијум може бити низак због недостатка витамина Д, повећавајући ризик од остеопеније или остеопорозе. Ниво калцијума треба пратити годишње, заједно са нивоом гвожђа и цинка; ове минерале треба допунити по потреби. ⁸

Пошто инсуфицијенција панкреаса може смањити апсорпцију витамина растворљивих у мастима, нивое витамина А, Д и Е треба редовно пратити, најмање једном годишње. ^7.8 Витаминске суплементе треба узимати са храном са високим садржајем масти и суплементима ензима панкреаса. Ниво витамина Д може бити адекватан код пацијената са адекватним излагањем сунцу. Витамин К је обично низак код пацијената са ЦФ, посебно оних са обољењем јетре повезаном са ЦФ. Одојчад са ЦФ која су искључиво дојена треба да примају суплементацију витамина К, као и пацијенти на антибиотицима широког спектра, они са обољењем јетре и они са тешком малапсорпцијом. Недостатак витамина растворљивог у води је редак код некомпликоване ЦФ, али суплементација може бити оправдана код неких пацијената. ⁸

ФАРМАКОЛОШКИ ЛЕЧЕЊЕ ЦФ

Лечење лековима код ЦФ укључује употребу ЦФТР модулатора, муколитика, бронходилататора и антибиотика за побољшање клиренса слузи и лечење инфекције. Од ажурирања смерница 2013. године, додатни ЦФТР модулатори су добили одобрење ФДА и настављају да буду у фокусу истраживања и развоја у управљању ЦФ.

ЦФТР модулатори

ЦФТР модулатори су класификовани као потенциатори, коректори, стабилизатори, појачавачи или агенти за читање на основу њиховог ефекта на ЦФТР мутација. ⁶ Тренутно, терапије за ЦФ које је одобрила ФДА су или потенциатори или коректори. Потенцатори су првенствено повезани са варијантама ЦФТР класе ИИИ и ИВ, најчешће Г551Д. ¹⁰ Потенциатори побољшавају ЦФТР функционишу преко повећања канала, промовишући транспорт слузи и смањујући адхезију слузи на епителне површине. ^6.11 Коректори су првенствено повезани са варијантама ЦФТР класе ИИ, најчешће Ф508дел, и повећавају количину ЦФТР-а на ћелијској мембрани. ¹⁰ Коректори спасавају савијање, обраду и промет протеина у а ЦФТР мутант и побољшавају стабилност протеина. ⁶

2013. године, ЦФ Пулмонари Гуиделинес укључивале су прву одобрену терапију модулатором ЦФТР, ивакафтор. ¹² Након тога, ФДА је одобрила три додатна ЦФТР модулатора, што је довело до ажурирања смерница које се фокусирају на ЦФТР модулаторе 2018. ¹³ Тренутно постоје четири ЦФТР модулаторске терапије које је одобрила ФДА, укључујући ивацафтор, лумацафтор/ивацафтор, тезацафтор/ивацафтор и елекацафтор/тезацафтор/ивацафтор (ЕТИ; види ТАБЕЛА 1 ). ^6,14-18 Избор ЦФТР модулатора заснива се на старости пацијента, генотипу ЦФТР и клиничким или ин витро подацима који подржавају одзив ЦФТР модулатора.

Ивакафтор, потенциатор, индикован је за пацијенте од 1 месеца или више са најмање једном мутацијом која реагује на ивакафтор. ^15,19 Ивакафтор повећава транспорт хлорида кроз потенцирање затварања ЦФТР канала ЦФТР протеина на површини епителних ћелија. ^{петнаест} Иницијална клиничка испитивања су показала да за пацијенте старије од 12 година са најмање једном мутацијом Г551Д, промена предвиђеног ФЕВ-а ₁ био већи за 10,6 процентних поена, а појединци су имали 55% мање шансе да имају плућне егзацербације ( П <.001). Поред тога, телесна тежина се повећала, укупни симптоми су се смањили, а концентрација хлорида зноја смањена. ^{двадесет} Даља истраживања на млађим учесницима показала су сличне резултате. ^{двадесет један}

Лумакафтор/ивакафтор, комбинација коректора/потенциатора, индикована је за пацијенте од 12 месеци или више са хомозиготном мутацијом Ф508дел. Док ивакафтор побољшава транспорт хлорида путем потенцирања канала, лумакафтор (коректор) повећава процесирање и промет зрелог протеина Ф508дел-ЦФТР на површине бронхијалних ћелија. Ова комбинована терапија побољшава укупан транспорт хлорида, што доводи до повећаног предвиђеног ФЕВ-а ₁ , смањене плућне егзацербације, побољшан индекс клиренса из плућа и смањене концентрације хлорида у зноју. ^16:22-24

Тезацафтор/ивацафтор је одобрен за особе старије од 6 година са хомозиготном мутацијом Ф508дел или једном тезацафтор/ивацафтор-реактивном мутацијом ЦФТР мутација. ¹⁷ Ова комбинација коректора (тезакафтор) и потенциатора (ивакафтор) повећава количину и функцију ЦФТР површине ћелије. ^17,19 Тезакафтор/ивакафтор је повећао предвиђени ФЕВ ₁ за 4 процентна поена ( П <.001) и смањене плућне егзацербације за 35% ( П = .005) у фази ИИИ испитивања од 510 учесника старости 12 година и више. ²⁵

ЕТИ је одобрен за особе старе 2 године и старије са најмање једном мутацијом Ф508дел или мутацијом која реагује на ЕТИ. ¹⁸ Ова трострука терапија комбинује један потенциатор (ивакафтор) са два коректора (елексакафтор и тезакафтор) за повећање количине и функције ЦФТР протеина. Везивањем два различита места ЦФТР-протеина, елексакафтор и тезакафтор повећавају ћелијску обраду и промет мутираних ЦФТР протеина. Комбинација два различита коректора повећава количину ЦФТР површине ћелије протеин у поређењу са било којим коректором сам. Додатак ивакафтора додатно повећава функцију протеина путем потенцирања гајта канала. Резултати фазе ИИИ, рандомизираног, двоструко слепог, плацебом контролисаног испитивања код учесника старијих од 12 година (Н = 403) открили су повећање процента предвиђеног ФЕВ-а ₁ од 13,8 поена и 14,3 поена у 4. и 24. недељи, респективно. Стопе погоршања плућа биле су 63% ниже, респираторни симптоми су се смањили, а концентрације хлорида у зноју смањене. ²⁶ Такође је пронађено смањење производње спутума и зачепљења слузи. ²⁷

Иако прави утицај ЦФТР модулатора није процењен, Фондација за цистичну фиброзу (ЦФФ) извештава да је више од 24.000 особа са ЦФ узимало ЦФТР модулатор до краја 2022. године, а процењено је да је 72% узимало ЕТИ. ^28.29 Систематски преглед из 2023. (Н = 34 студије) проценио је ефекат ЦФТР-а коректори (нпр. елексакафтор, тезакафтор) са или без потенциатора (нпр. ивакафтор) на клинички важне предности код пацијената са класом ИИ ЦФТР мутације (најчешће Ф508дел) код пацијената са ЦФ било ког узраста. Докази нису били довољни за примену монотерапије коректора код хомозиготних Ф508дел мутација. Двострука терапија коректор/потенциатор резултирала је малим побољшањима квалитета живота (КоЛ) и респираторне функције и смањеном учесталошћу плућних егзацербација. Трострука терапија са два коректора и једним потенциатором побољшала је квалитет живота и функцију плућа. ³⁰

Дозирање, потенцијални нежељени ефекти и параметри праћења ЦФТР модулатора су сажети у ТАБЕЛА 1 . ЦФТР модулаторе треба узимати са оброком који садржи масти да би се повећала апсорпција. Значајно је да постоје многе потенцијалне интеракције између лекова и могу захтевати прилагођавање дозе или промене у терапији, посебно када се користе у комбинацији са лековима са уским терапијским индексом (нпр. варфарин, дигоксин). ^15-18 Потенцијалне интеракције лек-лек су представљене у ТАБЕЛА 2 .

Муцолитиц Тхерапиес

Дорназа алфа, хипертонични физиолошки раствор и инхалирани манитол су небулизоване терапије које промовишу чишћење дисајних путева због њиховог дејства на слуз и спутум (видети ТАБЕЛА 3 ). Дорназа алфа и хипертонични физиолошки раствор се препоручују за хроничну употребу ради побољшања функције плућа и смањења плућних егзацербација према смерницама ЦФФ из 2013. ¹²

Дорназа алфа је индикована за лечење ЦФ код пацијената старијих од 3 месеца. Дорназа алфа је рекомбинантни ензим хумане деоксирибонуклеазе И (рхДНасе) који селективно цепа ДНК, што доводи до хидролизе ДНК у спутуму. Ово омогућава повећање клиренса спутума због смањеног вискозитета. ³¹

Небулизовани хипертонични физиолошки раствор у концентрацијама од 3% или 7% хидрира слуз, повећава мукоцилијарни клиренс и може смањити запаљенске процесе дисајних путева. ³⁸ Хипертонични физиолошки раствор се препоручује особама старијим од 6 година ради побољшања функције плућа и квалитета живота и смањења плућних егзацербација. Код особа млађих од 6 година препоручује се хипертонични физиолошки раствор на основу индивидуалних околности (нпр. погоршање плућа) или ако је особа симптоматска. ^39.40

Инхалирани манитол се може користити као алтернатива муколитику хипертоничном физиолошком раствору код пацијената са ЦФ од 18 година и старијих. Није познато како инхалирани манитол побољшава функцију плућа код ЦФ. Систематски преглед (Н = 6 студија) је идентификовао да је извесно побољшање мерења плућне функције примећено код инхалационог манитола; међутим, потребно је више истраживања. ⁴¹ Један ограничавајући фактор употребе инхалационог манитола је захтев да се прође тест бронхијалне толеранције (БТТ) пре употребе због ризика од тешког бронхоспазма. БТТ се мора применити под надзором лекара.

Комбинација ЦФТР-а процењени су модулатори са муколитицима. Студија СИМПЛИФИ процењивала је утицај укидања небулизованог хипертоничног физиолошког раствора или дорназе алфа код особа старијих од 12 година и старијих са благом или без плућне болести лечених 90 дана или дуже са ЕТИ и било којим или обе хипертонични физиолошки раствор или дорназа алфа путем две неинфериорне студије. . СИМПЛИФИ је открио да је након 6 недеља функција плућа била слична без обзира да ли је муколитик прекинут или настављен. ⁴²

Антибиотска терапија

Најчешћи патоген који се налази у дисајним путевима особа са ЦФ је П аеругиноса . Инфекција са П аеругиноса је повезан са бржим губитком функције плућа и смањеним преживљавањем. За заражене, осмогодишњи ризик од смрти био је 2,6 пута већи него код оних који немају П аеругиноса . ^12.43 П аеругиноса преваленција се смањује, са 13,5% позитивних култура у 2022. у односу на 43,8% позитивних култура у 2002. код одраслих пацијената са ЦФ. ²⁹ Преваленција је већа код одраслих него код деце. Отпоран на више лекова П аеругиноса остаје забрињавајућа и чешћа је код старијих адолесцената и одраслих. ²⁹ С ауреус је још један уобичајени патоген, са осетљивим на метицилин С ауреус погађа 50,2% појединаца који су пружили респираторну културу 2022. С ауреус је чешћа код млађих особа са ЦФ него код старијих особа. ²⁹

Превентивна терапија антибиотицима препоручује се особама са ЦФ од 6 година и старијим са упорним присуством П аеругиноса у културама дисајних путева. Инхалирани тобрамицин, инхалирани азтреонам и орални азитромицин се препоручују и показало се да побољшавају функцију плућа и смањују плућне егзацербације (видети ТАБЕЛА 3 ). ¹²

Инхалирани азтреонам је продужио време до плућне егзацербације и смањио број болничких дана у поређењу са плацебом. ^12.44-46 Азитромицин, поред антипсеудомоналне активности, испољава антиинфламаторно дејство на алвеоларне макрофаге и епителне ћелије ЦФ дисајних путева путем редукције проинфламаторних медијатора. ^47-49 За пацијенте са нетуберкулозном микобактеријском инфекцијом позитивном на спутум, не треба започети терапију азитромицином да би се смањио ризик од развоја микобактеријских врста резистентних на макролиде. Пацијенте треба прегледати пре почетка хроничне употребе азитромицина и поново процењивати сваких 6 до 12 месеци. ¹²

Систематски преглед (Н = 18 студија) процењивао је ефекте дуготрајне терапије инхалационим антибиотицима на функцију плућа и учесталост егзацербација код особа са ЦФ. ^{педесет} Терапија инхалационим антибиотицима побољшала је функцију плућа, смањила егзацербације и резултирала мањим бројем пропуштених дана са посла/школе. Док инхалирани азтреонам потенцијално побољшава функцију плућа и може довести до мањег броја курсева антибиотика од тобрамицина, препоручује се даља истраживања у овој области. ^{педесет}

Ибупрофен

Да би се успорио губитак плућне функције, хронична употреба високих доза ибупрофена препоручује се особама узраста од 6 до 17 година са ФЕВ ₁ од 60% или више предвиђених. Дозирање ибупрофена има за циљ постизање максималног нивоа у плазми од 50 мцг/мЛ до 100 мцг/мЛ. ^12.51 Није познато како ибупрофен смањује прогресију губитка плућне функције. Претпоставља се да као нестероидни антиинфламаторни лек смањује функцију плућа услед инфламаторних одговора код ЦФ и прогресије Псеудомонас -повезана болест плућа се одлаже употребом високих доза ибупрофена. ⁵¹ За одрасле старије од 18 година, хронична употреба високих доза ибупрофена се не препоручује због недостатка доказа.

Додатне терапије

Модификатори леукотриена, орални Н -ацетилцистеин, инхалирани глутатион, инхалирани антихолинергични бронходилататори, инхалирани бета ₂ -агонистички бронходилататори, орални антипсеудомонални антибиотици, орални антистафилококни антибиотици и други инхалациони антибиотици се не препоручују за хроничну примену код ЦФ због недостатка довољно доказа. ЦФФ не препоручује употребу инхалационих и оралних кортикостероида и профилактичку употребу оралних антистафилококних антибиотика. ¹²

УЛОГА ФАРМАЦЕУТА

У 2022. години, отприлике 52% особа са ЦФ сусрело се са фармацеутом бар једном. ²⁹ Програми засновани на фармацији показали су вредност укључивања фармацеута у здравствени тим за ЦФ. ^52.53 ЦФ је сложено здравствено стање са великим оптерећењем лековима. Фармацеути могу помоћи у избору и оптимизацији лекова како би се смањило оптерећење лечења, побољшало придржавање, смањиле грешке у лијечењу и смањиле трошкове. Фармацеути могу помоћи у постизању одговарајућих параметара дозирања, процени режима за потенцијалне интеракције лек-лек или лек-болест и побољшању приступа лековима. Едукација провајдера у вези са новом и новонасталом фармакотерапијом у лечењу ЦФ и едукација о самоконтроли пацијената у вези са употребом и придржавањем лекова су друге могућности за укључивање фармацеута. Поред тога, програми имунизације вођени апотекама пружају прилику да се спрече уобичајене респираторне болести и повећа приступ вакцинацији. Улога фармацеута у управљању ЦФ наставља да расте, а постоје многе могућности за помоћ у нези пацијената са ЦФ.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Полгреен ПМ, Цомеллас АП. Клинички фенотипови носилаца цистичне фиброзе. Анну Рев Мед. 2022;73:563-574.
2. Онг Т, Рамсеи БВ. Цистична фиброза: преглед. ЉУДИ. 2023;329(21):1859-1871.
3. Сцотет В, Л’Хостис Ц, Ферец Ц. Промена епидемиологије цистичне фиброзе: инциденција, преживљавање и утицај ЦФТР откриће гена. гени (Базел) . 2020;11(6):589.
4. Бургел ПР, Бурнет Е, Регард Л, Мартин Ц. Промена епидемиологије цистичне фиброзе: импликације за бригу одраслих. Груди. 2023;163(1):89-99.
5. Сингх ВК, Сцхварзенберг СЈ. Инсуфицијенција панкреаса код цистичне фиброзе. Ј Цист фиброза. 2017;16(Суппл 2):с70-с78.
6. Лопес-Пацхецо М. ЦФТР модулатори: променљиво лице цистичне фиброзе у ери прецизне медицине. Фронт Пхармацол. 2020;10:1662.
7. Сомарају УРР, Солис-Моиа А. Терапија замене ензима панкреаса за особе са цистичном фиброзом. Цоцхране Датабасе Сист Рев. 2020;8(8):ЦД008227.
8. Турцк Д, Браеггер ЦП, Цоломбо Ц, ет ал. ЕСПЕН-ЕСПГХАН-ЕЦФС смернице за негу исхране одојчади, деце и одраслих са цистичном фиброзом. Цлин Нутр. 2016;35(3):557-577.
9. Чињенице и поређења: Референтни ресурс о дрогама. Хадсон, Охајо: Волтерс Клувер; 2024. Б1А4Д9387АЕ852Ф9Ф8Б12АЕФ95ЦЕЦ12Ф220Ц22Б4.
10. Соутхерн КВ, Цастеллани Ц, Ламмертин Е, ет ал. Стандарди неге за ЦФТР варијантно-специфичну терапију (укључујући модулаторе) за особе са цистичном фиброзом. Ј Цист фиброза. 2023;22(1):17-30.
11. Биркет СЕ, Цху КК, Хоусер ГХ. Комбинована терапија са модулаторима трансмембранског регулатора проводљивости цистичне фиброзе повећава микроанатомију функције дисајних путева. Ам Ј Пхисиол Лунг Целл Мол Пхисиол. 2016;310:Л928-Л939.
12. Могаизел ПЈ Јр, Наурецкас ЕТ, Робинсон КА, ет ал. Цистична фиброза плућне смернице: хронични лекови за одржавање здравља плућа. Ам Ј Респир Црит Царе Мед. 2013;187(7):680-689.
13. Рен ЦЛ, Морган РЛ, Оерманн Ц, ет ал. Плућне смернице Фондације за цистичну фиброзу: примена терапије модулатора трансмембранског регулатора проводљивости цистичне фиброзе код пацијената са цистичном фиброзом. Анн Ам Тхорац Соц. 2018;15(3):271-280.
14. Таилор-Цоусар ЈЛ, Робинсон ПД, Схтеинберг М, Довнеи ДГ. ЦФТР модулаторна терапија: трансформација пејзажа клиничке неге код цистичне фиброзе. Ланцет. 2023;402:1171-1184.
15. Калидецо (ивацафтор) информације о производу. Бостон, МА: Вертек Пхармацеутицалс, Инц; август 2023.
16. Информације о производу Оркамби (лумацафтор/ивацафтор). Бостон, МА: Вертек Пхармацеутицалс, Инц; август 2023.
17. Симдеко (тезацафтор/ивацафтор) информације о производу. Бостон, МА: Вертек Пхармацеутицалс, Инц; август 2023.
18. Информације о производу Трикафта (елекацафтор, тезацафтор и ивацафтор). Бостон, МА: Вертек Пхармацеутицалс, Инц; август 2023.
19. Гоетз ДМ, Савант АП. Преглед ЦФТР модулатора 2020. Педиатр Пулмонол. 2021;56:3595-3606.
20. Рамсеи БВ, Давиес Ј, МцЕлванеи НГ, ет ал. ЦФТР потенциатор код пацијената са цистичном фиброзом и мутацијом Г551Д. Н Енгл Ј Мед. 2011;365:1663-1672.
21. Давиес ЈЦ, Ваинвригхт ЦЕ, Цанни ГЈ, ет ал. Ефикасност и безбедност ивакафтора код пацијената узраста од 6 до 11 година са цистичном фиброзом са мутацијом Г551Д. Ам Ј Респир Црит Царе Мед. 2013;187:1219-1225.
22. Ваинригхт ЦЕ, Елборн ЈС, Рамсеи БВ, ет ал. Лумакафтор-ивакафтор код пацијената са цистичном фиброзом хомозиготних за Пхе508дел ЦФТР. Н Енгл Ј Мед. 2015;373:220-231.
23. Ратјен Ф, Хуг Ц, Мариговда Г, ет ал. Ефикасност и безбедност лумакафтора и ивакафтора код пацијената узраста 6-11 година са хомозиготном цистичном фиброзом за Ф508дел-ЦФТР: рандомизовано, плацебом контролисано испитивање фазе 3. Ланцет Респир Мед. 2017;5:557-567.
24. Милла ЦЕ, Ратјен Ф, Мариговда Г, ет ал. Лумакафтор/ивакафтор код пацијената узраста 6-11 година са цистичном фиброзом и хомозиготних за Ф508дел-ЦФТР. Ам Ј Респир Црит Царе Мед. 2017;195:912-920.
25. Таилор-Цоусар ЈЛ, Мунцк А, МцКоне ЕФ, ет ал. Тезакафтор-ивакафтор код пацијената са цистичном фиброзом хомозиготних за Пхе508дел. Н Енгл Ј Мед. 2017;377:2013-2023.
26. Миддлетон ПГ, Малл МА, Древинек П, ет ал. Елекацафтор-тезацафтор-ивацафтор за цистичну фиброзу са једним алелом Пхе508дел. Н Енгл Ј Мед. 2019;381:1809-1819.
27. Бец Р, Реинауд-Гауберт М, Арнауд Ф, ет ал. Побољшање компјутеризоване томографије грудног коша код пацијената са цистичном фиброзом лечених елекацафтор-тезацафтор-ивацафтором: рани извештај. Еур Ј Радиол. 2022;154:110421.
28. Фондација за цистичну фиброзу. Истакнути подаци о регистру пацијената Фондације за цистичну фиброзу 2022. 01ЦЦ724А2257160БФЦЕ5741БД11Е331Е867795АЦ.
29. Фондација за цистичну фиброзу. Годишњи извештај о подацима регистра пацијената за 2022. 01ЦЦ724А2257160БФЦЕ5741БД11Е331Е867795АЦ.
30. Хенегхан М, Соутхерн КВ, Мурпхи Ј, ет ал. Коректорске терапије (са или без потенциатора) за особе са цистичном фиброзом ИИ класе ЦФТР варијанте гена (најчешће Ф508дел). Цоцхране Датабасе Сист Рев . 2023;11(11):ЦД010966.
31. Информације о производу Пулмозиме (дорназа алфа). Јужни Сан Франциско, Калифорнија: Генентецх, Инц; фебруар 2024.
32. Натријум хлорид. У: Лекицомп Онлине, Леки-Другс Онлине. Валтхам, МА: УпТоДате, Инц; 2. мај 2024. Б196А7Б0ФАД75Е04А4Ц9Ф982Д7634ЕД87А862953.
33. Информације о производу бронхитола (манитола). Френцхс Форест НСВ, Аустралија: Пхармакис Лтд; октобар 2020.
34. Тоби (тобрамицин) информације о производу. Еаст Хановер, Њ: Новартис Пхармацеутицалс, Инц; фебруар 2023.
35. Информације о производу Тоби Подхалер (прашак за инхалацију тобрамицина). Сан Карлос, Калифорнија: Милан Пхармацеутицалс, Инц; фебруар 2023.
36. Информације о производу Цаистон (азтреонам за инхалацију). Фостер Цити, Калифорнија: Гилеад Сциенцес, Инц; новембар 2019.
37. Азитромицин (системски). У: Лекицомп Онлине, Леки-Другс Онлине. Валтхам, МА: УпТоДате, Инц; 2. мај 2024. Б196А7Б0ФАД75Е04А4Ц9Ф982Д7634ЕД87А862953.
38. Варк П, МцДоналд ВМ, Смитх С. Небулизовани хипертонични физиолошки раствор за цистичну фиброзу. Цоцхране Датабасе Сист Рев . 2023;6(6):ЦД001506.
39. Лахири Т, Хемпстеад СЕ, Бради Ц, ет ал. Смернице за клиничку праксу Фондације за цистичну фиброзу за предшколце са цистичном фиброзом. Педијатрија. 2016;137(4):е20151784.
40. Боровитз Д, Робинсон КА, Росенфелд М, ет ал. Смернице Фондације за цистичну фиброзу засноване на доказима за лечење одојчади са цистичном фиброзом. Ј Педиатр. 2008;155:С73-С93.
41. Невитт СЈ, Тхорнтон Ј, Мурраи ЦС, Двиер Т. Инхалирани манитол за цистичну фиброзу. Цоцхране Датабасе Сист Рев . 2020;5:ЦД008649.
42. Маиер-Хамблетт Н, Ратјен Ф, Русселл Р, ет ал. Рандомизована отворена испитивања неинфериорности која процењују прекид у односу на наставак хипертоничног физиолошког раствора или дорназе алфа код људи који су лечени модулатором са цистичном фиброзом: резултати СИМПЛИФИ студије. Ланцет Респир Мед. 2023;11(4):329-340.
43. Емерсон Ј, Росенфелд М, МцНамара С, ет ал. Псеудомонас аеругиноса и други предиктори морталитета и морбидитета код мале деце са цистичном фиброзом. Педиатр Пулмонол. 2022;34:91-100.
44. МцЦои КС, Куиттнер АЛ, Оерманн ЦМ, ет ал. Инхалирани азтреонам лизин за хроничне дисајне путеве Псеудомонас аеругиноса код цистичне фиброзе. Ам Ј Респир Црит Царе Мед. 2008;178:921-928.
45. Ретсцх-Богарт ГЗ, Куиттнер АЛ, Гибсон РЛ, ет ал. Ефикасност и безбедност инхалираног азтреонам лизина за дисајне путеве Псеудомонас код цистичне фиброзе. Груди. 2009;135:1223-1232.
46. ​​Ваинригхт ЦЕ, Куиттнер АЛ, Геллер ДЕ, ет ал. Азтреонам за инхалациони раствор (АЗЛИ) код пацијената са цистичном фиброзом, благим оштећењем плућа и П. аеругиноса . Ј Цист фиброза. 2011;10:234-242.
47. Меиер М, Хуаук Ф, Гавиланес Кс, ет ал. Азитромицин смањује претерану производњу цитокина од стране М1 алвеоларних макрофага код цистичне фиброзе. Ам Ј Респир Целл Мол Биол. 2009;41:590-602.
48. Цигана Ц, Ницолис Е, Пасетто М, ет ал. Анти-инфламаторни ефекти азитромицина у епителним ћелијама дисајних путева цистичне фиброзе. Биоцхем Биопхис Рес Цоммун. 2006;350:977-982.
49. Вагнер Т, Соонг Г, Сокол С, ет ал. Ефекти азитромицина на клиничке изолате Псеудомонас аеругиноса од пацијената са цистичном фиброзом. Груди. 2005;128:912-919.
50. Смитх С, Ровботхам Њ. Инхалациони антипсеудомонални антибиотици за дуготрајну терапију цистичне фиброзе. Цоцхране Датабасе Сист Рев . 2022: 11(11): ЦД001021.
51. Ландс ЛЦ, Станојевић С. Орална нестероидна антиинфламаторна терапија за плућне болести код цистичне фиброзе. Цоцхране Датабасе Сист Рев . 2019;4:ЦД001505.
52. Абрахам О, Ли ЈС, Монангаи КЕ, ет ал. Улога фармацеута у подршци људима који живе са цистичном фиброзом. Ј Ам Пхарм Доц. 2018;58:246-249.
53. Ким АС, Тхомпсон АН, Акон ДР, ет ал. Преглед доприноса клиничких фармацеута и фармацеутских техничара у лечењу цистичне фиброзе. Ј Ам Цолл Цлин Пхарм. 2023;6(12):1357-1365.

Садржај садржан у овом чланку је само у информативне сврхе. Садржај није намењен да буде замена за професионални савет. Ослањање на било коју информацију дату у овом чланку је искључиво на сопствени ризик.