Употреба колхицина у атеросклеротској кардиоваскуларној болести
УС Пхарм . 2024;49(2):ХС2-ХС5.
АПСТРАКТАН : Колхицин је широко коришћен лек који има одобрење ФДА за више индикација. Колхицин 0,5 мг, са брендираним именом Лодоцо, недавно је добио одобрење за додатну индикацију у јуну 2023. за смањење ризика од инфаркта миокарда, можданог удара, коронарне реваскуларизације и кардиоваскуларне смрти код одраслих пацијената са утврђеном атеросклеротском кардиоваскуларном болешћу (АСЦВД) или са вишеструким фактори ризика за кардиоваскуларне болести. Колхицин је проучаван у различитим испитивањима, укључујући испитивања ЦОЛЦОТ, ЛоДоЦо и ЛоДоЦо2, која су процењивала антиинфламаторне ефекте колхицина на смањење кардиоваскуларних догађаја код пацијената са утврђеним АСЦВД или пацијената са ризиком од развоја АСЦВД.
Атеросклероза је уобичајена инфламаторна болест узрокована нагомилавањем холестерола, масних наслага, ћелијских отпадних производа, калцијума и фибрина у артеријама. 1 Многе од тренутних терапија за смањење ризика од атеросклеротичних кардиоваскуларних болести (АСЦВД) заснивају се на механизмима за снижавање нивоа холестерола како би се смањило накупљање холестерола у артеријама. Међутим, запаљење такође има критичну улогу у АСЦВД која је независна од нивоа холестерола. Запаљен ендотел у артеријама привлачи миграцију, адхезију и активацију леукоцита, од којих су већина неутрофили. Ц-реактивни протеин (ЦРП) и интерлеукин (ИЛ)-6 су инфламаторни биомаркери и повезани су са повећаним ризиком од кардиоваскуларних (ЦВ) догађаја. 2 Улога упале која доприноси АСЦВД довела је до различитих студија које су истраживале могућност да антиинфламаторна терапија може побољшати ЦВ исходе.
Колхицин је први пут одобрен 1961. године као антиинфламаторни лек за лечење бола повезаних са гихтом. 3 ФДА је 2009. године одобрила нову формулацију под брендом Цолцрис за превенцију гихта, као и за лечење породичне медитеранске грознице (ФМФ), и обично се преписује у дозама од 0,6 мг на уста два до четири пута. дан. 3-5 У јуну 2023., ФДА је одобрила ниску дозу колхицина од 0,5 мг дневно на уста, под брендом Лодоцо, за смањење ЦВ догађаја код пацијената који већ имају АСЦВД или оних који су у ризику од развоја. 6
Колхицин је орални антиинфламаторни лек који инхибира полимеризацију β-тубулина у микротубуле, чиме спречава активацију, дегранулацију и миграцију неутрофила. Колхицин такође може да омета интрацелуларни склоп инфламазомског комплекса у неутрофилима и моноцитима који посредује у активацији ИЛ-1β. Ови антиинфламаторни ефекти су такође показали да колхицин смањује високоосетљиви Ц-реактивни протеин (хс-ЦРП). 2
Смернице Америчког удружења за срце из 2023. за лечење пацијената са хроничном коронарном болешћу пружају смернице за колхицин. 7 Препоручује се да се код пацијената са хроничном коронарном болешћу (ЦЦД) може размотрити додавање колхицина да би се смањили рекурентни догађаји АСЦВД. Класа препоруке је класа 2б (слаба), што указује да се колхицин може/може сматрати разумним, а корисност/ефикасност је непозната/нејасна/неизвесна или није добро утврђена. Ниво доказа је Б-Р, што указује да постоје докази умереног квалитета из једног или више рандомизованих, контролисаних студија или мета-анализа рандомизованих, контролисаних студија умереног квалитета. 7
Пацијенти са стабилном коронарном болешћу су у сталном ризику од великих догађаја АСЦВД упркос ефикасним стратегијама секундарне превенције, као што су промене начина живота и смањење фактора ризика. 7 Препоручује се да колхицин буде резервисан за пацијенте који су и даље под високим ризиком од АСЦВД догађаја упркос максимално толерисаној терапији лекова усмереној на смернице (ГДМТ) за ЦЦД. ГДМТ укључује β-хидрокси β-метилглутарил коензим А (ХМГ-ЦоА) инхибитор редуктазе (статин), антитромбоцитни агенс, бета-блокатор и инхибитор ренин-ангиотензинског система (РАС). Важно је имати на уму да је препоручена доза Лодоцо-а за лечење ЦЦД-а 0,5 мг дневно на основу дозе тестиране у клиничким испитивањима и да се очекује да ће бити доступна само као лек под марком. 7
Лодоцо је одобрен као таблета од 0,5 мг која се узима на уста једном дневно са или без хране. 8 Све у свему, колхицин се добро подноси, а две најчешће нежељене реакције су гастроинтестинални поремећаји (ГИ), укључујући мучнину, повраћање и дијареју (23%) и мијалгију (21%). 9 Пацијенти не би требало да користе колхицин ако истовремено узимају јаке инхибиторе цитохрома 3А4 (ЦИП3А4) или инхибиторе гликопротеина пермеабилности (П-гп) (кларитромицин, кетоконазол или лекове који садрже ритонавир) због животно опасног и фаталног токсичности колхицин. Пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина <15 мЛ/мин), тешком инсуфицијенцијом јетре или већ постојећим крвним дискразијама и пацијенти који имају преосетљивост на колхицин или било који неактивни састојак колхицина треба да избегавају узимање лека. 8
Поред тога, колхицин има многа наведена упозорења и мере предострожности. 8 Колхицин може изазвати мијелосупресију, леукопенију, гранулоцитопенију, тромбоцитопенију, панцитопенију и апластичну анемију, као и неуромускуларну токсичност и рабдомиолизу. Истовремена употреба колхицина са лековима који смањују метаболизам колхицина, као што су ЦИП3А4 инхибитори П-гп инхибитора (нпр. кларитромицин, кетоконазол или лекови који садрже ритонавир), повећава ризик од токсичности колхицина. 8 Штавише, истовремена употреба колхицина и инхибитора ХМГ-ЦоА редуктазе, гемфиброзила и фенофибрата или циклоспорина може имати потенцијал за развој миопатије. Присуство оштећења јетре или бубрега такође повећава ризик. ГИ симптоми су често први знак токсичности колхицина и требало би да подстакну процену. Мушкарце репродуктивног потенцијала треба обавестити да је неплодност од колхицина ретка и да може бити реверзибилна. 8
ТАБЕЛА 1 описује уобичајене интеракције лекова са Лодоцом, реакцију и препоруку.
ОБРАЗЛОЖЕЊЕ
Суђење ЦАНТОС-у
Студија исхода антиинфламаторне тромбозе канакинумаба (ЦАНТОС) била је рандомизовано, двоструко слепо, плацебом контролисано испитивање које је испитивало употребу канакинумаба код високоризичних пацијената са утврђеним АСЦВД који су већ преживели инфаркт миокарда (МИ). Примарни крајњи циљ студије био је ИМ, мождани удар или смрт ЦВ. 10 Канакинумаб је анти-ИЛ-1β моноклонско антитело за СЦ ињекцију које тренутно има одобрење ФДА за јувенилни идиопатски артритис и Стиллову болест. Једанаест Испитивање је проценило да ли механизам смањења упале без смањења нивоа липида може смањити ризик од кардиоваскуларних болести (КВБ). Пацијенти су укључени ако су били стари ≥18 година, имали хс-ЦРП ≥2 мг/дЛ и имали ИМ у последњих 30 дана. Пацијенти су рандомизирани на канакинумаб од 50 мг, 150 мг или 300 мг у односу на плацебо. Канакинумаб 50 мг и 150 мг и плацебо су давани СЦ једном свака 3 месеца; доза од 300 мг је давана сваке 2 недеље за две дозе, затим једном у 3 месеца. 10
Све у свему, ЦАНТОС испитивање је закључило да канакинумаб 150 мг СЦ сваке 3 недеље доводи до смањења великих нежељених КВ догађаја у поређењу са плацебом, независно од снижавања нивоа липида. 10 Примарна крајња тачка стопе инциденције смрти од ИМ, можданог удара или КВ након праћења од 3,7 година била је 4,50 догађаја на 100 особа година у плацебо групи; 4,11 догађаја на 100 особа година у групи од 50 мг канакинумаба (однос опасности [ХР] 0,93; 95% ЦИ, 0,80-1,07; П = .30); 3,89 догађаја на 100 човеко-година у групи од 150 мг (ХР 0,85; 95% ЦИ, 0,74-0,98; П = .02075 са прагом П вредност .02115); и 3,90 догађаја на 100 човеко-година у групи од 300 мг (ХР 0,86; 95% ЦИ, 0,75-0,99; П = .031, са прагом П вредност од .01058). 10 Упркос овим резултатима, канакинумаб није добио одобрење ФДА за КВБ зато што је канакинумаб био повезан са већом инциденцом фаталне инфекције у поређењу са плацебом (стопа инциденције, 0,31 наспрам 0,18 догађаја на 100 особа-година; П = .02). 10-12 Међутим, резултати овог испитивања пружили су снажне доказе о антиинфламаторним исходима за лечење АСЦВД и довели до могућности проучавања колхицина за сличне исходе.
Суђење ЦОЛЦОТ
Студија о ефикасности и безбедности ниске дозе колхицина после инфаркта миокарда (ЦОЛЦОТ) била је рандомизована, двоструко слепа студија која је испитивала 0,5 мг колхицина дневно код пацијената у року од 30 дана након ИМ. 13 Укупно 4.745 пацијената је рандомизирано, са 2.366 у групи која је примала колхицином и 2.379 пацијената у групи која је примала плацебо. Студија је спроведена у 167 центара у 12 земаља од децембра 2015. до августа 2018. са просечним праћењем од 22,3 месеца. Пацијенти су били квалификовани ако су били старији од ≥18 година, имали ИМ у року од 30 дана пре уписа, завршили све планиране процедуре перкутане реваскуларизације и били лечени у складу са националним смерницама (антиагрегација, терапија статинима, инхибитор РАС-а и бета-блокатор). ). Просечна старост пацијената била је 60,6 година, 19,2% су биле жене, а 72,5% белци. Пацијенти су укључени у просеку након 13,5 дана од ИМ, а 93,0% пацијената је подвргнуто перкутаној коронарној интервенцији због ИМ. Укупно 98,8% пацијената је узимало аспирин, 97,9% антиагрегацијски агенс осим аспирина, а 99,0% статин. 13
Примарна крајња тачка смрти од КВ узрока, реанимирани срчани застој, ИМ, мождани удар или хитна хоспитализација због ангине која је довела до реваскуларизације десила се код 131 (5,5%) пацијента у групи колхицина и 170 (7,1%) у плацебо групи (ХР 0,77 95% ЦИ, 0,61-0,96; П = .02). Све у свему, код пацијената са недавним ИМ, колхицин 0,5 мг дневно је довео до значајно нижег ризика од исхемијских ЦВ догађаја у односу на плацебо. Позитивна антиинфламаторна својства ниске дозе колхицина пријављена у овом испитивању довела су до даљих студија, укључујући ЛоДоЦо и ЛоДоЦо2. 13
Испитивања ЛоДоЦо и ЛоДоЦо2
Студија о колхицину код пацијената са хроничном коронарном болешћу (ЛоДоЦо) била је отворена студија која је укључила 532 пацијента - 270 рандомизираних на колхицин 0,5 мг и 250 на плацебо. Испитивање ЛоДоЦо открило је да је ризик од акутних КВ догађаја мањи код пацијената који су примали 0,5 мг колхицина дневно у поређењу са плацебом. 14 Примарна крајња тачка испитивања ЛоДоЦо била је комбинована инциденција акутног коронарног синдрома (АЦС), ванболничког застоја срца или некардиоемболијског исхемијског можданог удара и јавила се код 15 од 282 пацијента (5,2%) који су примали колхицин и 40 од 250 пацијената (16%) у плацебо групи (ХР 0,33; 95% ЦИ, 0,18-0,59; П <.001). Све у свему, ЛоДоЦо испитивање је закључило да је колхицин 0,5 мг дневно, поред статина и других стандардних терапија секундарне превенције, ефикасан за превенцију КВ догађаја код пацијената са стабилном коронарном болешћу. Резултати испитивања ЛоДоЦо довели су до испитивања ЛоДоЦо2. 14-16
ЛоДоЦо2 је био мултицентрично, рандомизовано, двоструко слепо, плацебом контролисано испитивање које је упоређивало колхицин 0,5 мг са плацебом код одраслих са хроничним коронарним синдромом. петнаест Укупно 5.522 пацијента било је укључено у испитивање ЛоДоЦо2, са 2.762 у групи колхицина и 2.760 у плацебо групи, спроведеном у 33 центра у Аустралији и Холандији. Суђење је одржано од августа 2014. до децембра 2018, након чега је уследило 28,6 месеци за праћење. петнаест Студија је укључивала пацијенте старости од 35 до 82 године са коронарном болешћу доказаном коронарографијом, ЦТ ангиографијом и скенирањем калцијума коронарне артерије (ЦАЦ) са ЦАЦ скором ≥400 Агатстон јединица које су биле клинички стабилне најмање 6 месеци. Пацијенткиње су искључене ако су биле трудне/вероватно трудне или дојиле, имале оштећење бубрега доказано креатинином у серуму >150 мг/дЛ или процењеном брзином гломеруларне филтрације <50 мЛ/мин/1,73 м 2 Функционална класификација Њујоршког удружења за срце ≥3, умерена или тешка болест срчаних залистака која ће вероватно захтевати интервенцију, зависност или слабост или очекивани животни век <5 година, периферни неуритис, миозитис, изражена миосензитивност на статине, дуготрајно терапија колхицином, или упис у друго испитивање. петнаест
Испитивање је имало уводни период у коме су пацијенти примали отворену дозу колхицина од 0,5 мг дневно током 1 месеца. Ако су толерисали колхицин без неприхватљивих нежељених ефеката, рандомизирани су или на колхицин од 0,5 мг дневно или на плацебо. Просечна старост пацијената била је 66 ± 8,6 година, 15,3% су биле жене, 11,7% су били пушачи и 18,2% је имало дијабетес; 84,4% је имало историју АКС, а код 68,2% пацијената, догађај АЦС се десио више од 24 месеца пре рандомизације. Већина пацијената (99,7%) је узимала антиагрегационе лекове или антикоагуланте, 96,6% лек за снижавање липида, 62,1% бета-блокатор и 71,7% инхибитор РАС. Примарни крајњи циљ ЦВ морталитета, спонтани ИМ, исхемијски мождани удар или коронарна реваскуларизација изазвана исхемијом десила се у 6,8% групе која је примала колхицином у односу на 9,6% у плацебо групи (ХР 0,69; 95% ЦИ, 0,57-0,83; П <.001; број потребан за лечење = 36). петнаест
Све у свему, испитивање ЛоДоЦо2 је известило да је међу пацијентима са ЦКД колхицин 0,5 мг дневно побољшао ЦВ исходе. Резултати испитивања ЛоДоЦо и ЛоДоЦо2 су у складу са резултатима испитивања ЦАНТОС и ЦОЛЦОТ који подржавају предности лекова са антиинфламаторним својствима за смањење појаве КВ догађаја. 10:13-16
УЛОГА ФАРМАЦЕУТА
Фармацеути треба да буду свесни посебних индикација, информација о прописивању, дозирања, времена и трајања терапије за формулације колхицина. Лодоцо је индикован за ЦЦД у дози од 0,5 мг дневно. Фармацеути могу препоручити овај агенс пацијентима који су под високим ризиком од АСЦВД упркос ГДМТ. Поред тога, фармацеути би требало да саветују пацијенте о нежељеним реакцијама и интеракцијама лекова.
ЗАКЉУЧАК
Укратко, колхицин је коришћен као антиинфламаторно средство за лечење углавном гихта, ФМФ-а и нове индикације за смањење ризика од АСЦВД. У поређењу са брендом Цолцрис, Лодоцо се препоручује код пацијената са ЦЦВ-ом како би се смањили поновљени догађаји АСЦВД. Фармацеути треба да буду свесни да је препоручена доза колхицина за лечење ЦКД 0,5 мг и да се очекује да ће бити доступна само под именом Лодоцо.
РЕФЕРЕНЦЕ
1. Америчко удружење за срце. Шта је атеросклероза? 6. новембар 2020. 8Д886БЕ6Д3Б862859031ДБА2Б3ДА65Ц2Д8Ф22985.
2. Дефтереос СГ, Бееркенс ФЈ, Схах Б, ет ал. Колхицин у кардиоваскуларним болестима: детаљан преглед. Циркулација. 2022;145(1):61-78.
3. ЛиверТок: Клиничке и истраживачке информације о повредама јетре изазваним лековима [Интернет]. Бетхесда, МД: Национални институт за дијабетес и дигестивне и бубрежне болести; 2012-. Колхицин. [Ажурирано 26. октобра 2017.]. Доступно од: ДД796ДД5Б9Б4ЕЦБ1А2Д001АБ634157Д53АД82168
4. Цолцрис (колхицин) упутство за паковање. Филаделфија, Пенсилванија: АР Сциентифиц, Инц.; 2009.
5. Национална здравствена служба. Како и када узимати колхицин. 2. децембар 2022. Ц974Д924А6Д7ДФЦ96Ц1319Ф49ДЕ9ЕД2495226278.
6. Арена за клиничка испитивања. Лодоцо (колхицин) за лечење кардиоваскуларних болести, САД. 24. јул 2023. ДДД599Д0Ф1Б5А9А443Е38Ф4Б717Д82134ЕБ71952.
7. Вирани СС, Невби К, Арнолд СВ, ет ал. 2023 АХА/АЦЦ/АЦЦП/АСПЦ/НЛА/ПЦНА Смерница за управљање пацијентима са хроничном коронарном болешћу: извештај заједничког комитета Америчког удружења за срце/Америчког колеџа кардиологије о смерницама за клиничку праксу. Ј Ам Цолл Цардиол. 2023;82(9):833-955.
8. Лодоцо (колхицин) упутство за паковање. Парсиппани, Њ: Агепха Пхарма УСА, ЛЛЦ; 2023.
9. Колхицин: информације о лековима. У: Лекицомп онлине. Валтхам, МА: УпТоДате, Инц.; 2023. 73Е4АБ05755896Д4Б2836Б23021БА55Д0ЦФА743Ф.
10. Ридкер ПМ, Еверетт БМ, Тхурен Т, ет ал. Антиинфламаторна терапија канакинумабом за атеросклеротску болест. Н Енгл Ј Мед. 2017;377(12):1119-1131.
11. Иларис (канакинумаб) упутство за паковање. Еаст Хановер, Њ: Новартис Пхармацеутицалс Цорпоратион; 2009.
12. Лоу Н. ФДА одбацује канакинумаб у превенцији КВБ. Медпаге Тодаи. 2018. 92Е98БЕ1Б14А6Б8БФАБ8Ц324407А08188926456Б.
13. Тардиф ЈЦ, Коуз С, Ватерс Д, ет ал. Ефикасност и безбедност ниске дозе колхицина након инфаркта миокарда. Н Енгл Ј Мед. 2019;381(26):2497-2505.
14. Нидорф СМ, Еикелбоом ЈВ, Будгеон ЦА, Тхомпсон ПЛ. Ниске дозе колхицина за секундарну превенцију кардиоваскуларних болести. Ј Ам Цолл Цардиол. 2013;61(4):404-410.
15. Нидорф СМ, Фиолет АТЛ, Мостерд А, ет ал; ЛоДоЦо2 истражитељи суђења. Колхицин код пацијената са хроничном коронарном болешћу. Н Енгл Ј Мед. 2020;383(19):1838-1847.
16. Нидорф СМ, Фиолет АТЛ, Еикелбоом ЈВ, ет ал; ЛоДоЦо2 Инвестигаторс. Ефекат ниске дозе колхицина код пацијената са стабилном коронарном болешћу: образложење испитивања ЛоДоЦо2, дизајн и основне карактеристике. Ам Хеарт Ј. 2019;218:46-56.
Садржај садржан у овом чланку је само у информативне сврхе. Садржај није намењен да буде замена за професионални савет. Ослањање на било коју информацију дату у овом чланку је искључиво на сопствени ризик.
