Кардиоваскуларни догађаји повезани са ЈАК инхибитором и венска тромбоемболија у РА

УС Пхарм. 2024;49(2):ХС6-ХС12.

АПСТРАКТ: Реуматоидни артритис (РА), који погађа око 1% Американаца, је системска инфламаторна аутоимуна болест која има и зглобне и ванзглобне манифестације. Пацијенти са РА су у већем ризику од великих нежељених кардиоваскуларних догађаја (МАЦЕ) и венске тромбоемболије (ВТЕ). Инхибитори Јанус киназе (ЈАКи) су ефикасан третман за РА; међутим, њихова употреба код одређених популација пацијената са РА (нпр. код пушача старијих од 65 година) појачава ризик од нежељених догађаја. Фармацеути играју кључну улогу у информисању пацијената са РА о факторима ризика повезаним са ЈАКи, знацима упозорења и симптомима МАЦЕ и ВТЕ, и предностима престанка пушења.

Реуматоидни артритис (РА) је системска аутоимуна болест коју карактерише хронична упала која има и зглобне (синовијални зглобови, хрскавица и кости) и ванзглобне (васкулатура, очи, уста, кожа, плућа и срце) манифестације. Иако РА првенствено погађа синовијалне зглобове, пацијенти са ванзглобним захваћеношћу могу доживети тешке компликације — као што су интерстицијална болест плућа и кардиоваскуларна болест (КВБ) — које могу погоршати укупну прогнозу. ^1.2 Отприлике 1,3 милиона Американаца (0,6%-1,0% популације) има РА, при чему су жене првенствено погођене. ^3.4 Иако је узрок РА непознат, фактори ризика укључују средњу животну доб (40-60 година), породичну историју РА, пушење, гојазност и изложеност загађеном ваздуху. Рани симптоми РА укључују осетљивост, бол и отицање зглобова који могу довести до дисфункције зглобова ако се не лече. Поред упале зглобова, неки пацијенти доживљавају малаксалост, умор и ниску температуру, као и нападе болести који могу трајати данима или недељама. ^5.6

Пацијенти са РА имају повећан ризик од КВБ. Абнормални метаболизам липида, хронична упала и ендотелна дисфункција уочени код РА могу довести до КВБ, што је водећи узрок смрти код пацијената са РА. ^7.8 У феномену познатом као липидни парадокс , ризик од КВБ је већи упркос ниским нивоима укупног холестерола (ТЦ), ЛДЛ и ХДЛ. Док је ХДЛ у оптималном опсегу кардиопротективан, ниски нивои ХДЛ који се јављају код РА доприносе слабом антиоксидативном капацитету и смањеном антиинфламаторном стању које није у стању да се супротстави оксидацији ЛДЛ, што доводи до убрзања атеросклерозе. ^8-10 Штавише, повећани нивои инфламаторних цитокина (нпр. интерлеукина [ИЛ]-1, ИЛ-6, фактора туморске некрозе [ТНФ]-алфа), који су типично повишени код пацијената са РА, повезани су са КВБ. ^2.11

У поређењу са општом популацијом, пацијенти са РА имају двоструко већи ризик од развоја венске тромбоемболије (ВТЕ), укључујући дубоку венску тромбозу (ДВТ) и плућну емболију (ПЕ). Повећана активност болести код пацијената са РА је повезана са ризиком од ДВТ и, у већој мери, ризиком од ПЕ. ¹² Ово повећање ризика је због дисфункције ендотелних ћелија изазваних упалом, стазе и хиперкоагулабилности (тј. Вирцхов-ова тријада), који доприносе протромбоемболијском стању. ¹³ Поред тога, проинфламаторни цитокини ИЛ-17 и ТНФ-алфа, који су виши код пацијената са РА, могу подстаћи прокоагулантне и протромбичке ефекте у васкулатури. ¹⁴ Ово протромботично стање може бити појачано додатним факторима ризика, као што су имобилизација, операција, хормонска терапија, гојазност или коморбидитети (нпр. хипертензија, дијабетес, малигнитет). ^12.15

Вишеструки инфламаторни цитокини и сигнални путеви су укључени у етиологију и патогенезу РА. Активација једног кључног пута — сигналног пута Јанус киназе/претварача сигнала и активатора транскрипције (ЈАК/СТАТ) — укључена је и у РА и код КВБ. ЈАК/СТАТ сигнализација доводи до повећаних нивоа проинфламаторних цитокина који посредују избијање болести и прогресију у РА. ^16,17

Тренутни третмани за заустављање оштећења зглобова и прогресије болести укључују и нефармаколошке методе (смањење стреса на зглобовима, физикалну и радну терапију и хируршку интервенцију) и фармаколошке терапије (нестероидни антиинфламаторни лекови [НСАИЛ], глукокортикоиде и лекове који модификују болест [антиреуматика). ДМАРДс]). НСАИЛ и/или глукокортикоиди, који се често користе у комбинацији са ДМАРД, такође могу повећати ризик од КВБ код пацијената. ¹⁸ Постоје три категорије ДМАРД-ова: конвенционални синтетички ДМАРД-ови (цсДМАРД), биолошки ДМАРД-ови (бДМАРД-ови) и циљани синтетички ДМАРД-ови (тсДМАРД-ови) ( ТАБЕЛА 1 ). Прва линија терапије за РА је метотрексат, а циљ лечења је ремисија. Ако се ремисија не постигне након терапије са два цсДМАРД и постоји висока активност болести, онда се могу користити бДМАРД или тсДМАРД (нпр. ЈАК инхибитори [ЈАКи]). ^5.19 Поред постојећег повећаног ризика од КВБ и ВТЕ код РА, употреба ЈАКи-ја даје повећан ризик, према ажурираним упозорењима црне кутије ФДА. ^20-22 Овај чланак ће размотрити тренутне доказе о ризику од КВБ и ВТЕ код пацијената са РА који се лече са ЈАКи и размотрити одговарајућу едукацију пацијената за безбедну употребу ЈАКи. ^5.19

ЈАКи Овервиев

ЈАКи се користе за лечење различитих хроничних инфламаторних поремећаја—као што су РА, псоријатични артритис (ПсА), улцерозни колитис и атопијски дерматитис—који могу укључивати континуирану или повећану активацију ЈАК/СТАТ сигналног пута. ¹⁷ ЈАК су димеризовани ензимски повезани рецептори који преносе екстрацелуларне сигнале интрацелуларно кроз фосфорилацију и димеризацију СТАТ-а да би индуковали путеве транскрипције гена. Ово доводи до производње цитокина, хемокина и фактора раста који су укључени у координацију функције имуних ћелија. ²³ ЈАК/СТАТ сигнализација је сложена због вишеструких комбинација рецептора ЈАК и тирозин киназе (ТИК) (нпр. ЈАК1/ЈАК2, ЈАК1/ЈАК3, ЈАК2/ТИК2). ЈАК/СТАТ пут се активира када се цитокини (нпр. ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, интерферон-гама) вежу за ове екстрацелуларне рецепторе. ²⁴ Нормално, супресори цитокинске сигнализације и протеински инхибитори активираних СТАТ протеина ометају ЈАК/СТАТ сигнализацију; међутим, у РА, ови регулатори су нефункционални. ¹⁷ Повишени нивои ИЛ-6 и ИЛ-10 — цитокина који настају када је ЈАК/СТАТ пут активиран — укључени су у дислипидемију која се јавља код хроничних инфламаторних поремећаја. ^25.26 Инхибирање ЈАК/СТАТ сигналног пута побољшава терапијске исходе делимично смањењем активности болести; међутим, још увек се процењује да ли селективна инхибиција ЈАК/СТАТ пута смањује штетне ефекте. ^{двадесет}

Орални ЈАКи одобрени за РА су тофацитиниб (Ксељанз), упадацитиниб (Ринвок) и барицитиниб (Олумиант). Ови агенси различито циљају ЈАК/СТАТ сигнални пут да би сузбили сигнализацију цитокина. Тофацитиниб, пан-ЈАКи прве генерације, циља на ЈАК1/ЈАК2, ЈАК1/ЈАК3 и ЈАК2/ЈАК2, што доводи до смањене диференцијације Т-ћелија и производње инфламаторних цитокина. ^22,24 Барицитиниб, још једна ЈАКи прве генерације, првенствено циља на сигнализацију посредовану ЈАК1 и ЈАК2, што резултира смањеним регрутовањем леукоцита и производњом инфламаторних цитокина. ^21.24 Упадацитиниб, ЈАКи друге генерације, селективно циља на ЈАК1, што доводи до смањења ИЛ-6 и ИЛ-7. ^20,24 До данас, ниједно испитивање није упоредило ефикасност између ових ЈАКи; међутим, мета-анализа података клиничких испитивања показала је да када се сваки ДМАРД комбинује са метотрексатом, барицитиниб (4 мг) и упадацитиниб (15 мг) су били бољи од ТНФ инхибитора (ТНФи) адалимумаба (40 мг) у постизању 70% побољшање у броју осетљивих и отечених зглобова и маркера инфламације код пацијената са РА. ²⁷

Ефекти класе ЈАКи укључују повећан ризик од инфекције, цитопенију и абнормалности липида. Поред тога, ЈАКи треба користити са опрезом код пацијената са историјом дивертикулитиса или употребом НСАИЛ због повећаног ризика од гастроинтестиналних (ГИ) перфорација. ^20-22,27 Остали уобичајени нежељени ефекти укључују инфекције горњих дисајних путева, инфекције уринарног тракта, назофарингитис, мучнину, главобољу и повремену дијареју. ²⁸ Упозорења црне кутије указују на повећан ризик од озбиљних догађаја, као што су озбиљне инфекције, неоплазме, велики нежељени КВ догађаји (МАЦЕ), тромбоза и смрт. ^29.30

Конкретно, употреба ЈАКи-а је снажно повезана са абнормалностима липида, што доводи до повећаних нивоа ТЦ, ЛДЛ, ХДЛ, аполипопротеина (Апо) А1 и АпоБ. Ови аберантни нивои липида се обично примећују у прве 4 недеље и на крају се стабилизују до 12 недеља лечења. ³¹ Основни механизам делимично укључује дисфункционални метаболизам естара холестерола и оштећени антиоксидативни капацитет упркос повишеним нивоима ХДЛ. ⁹ ЈАКи такође може да преокрене липидни парадокс, чиме се обнавља или повећава ниво липида код пацијената са РА. ³² С обзиром да су пацијенти са РА подложни нежељеним ЦВ догађајима, ови феномени изазвани ЈАКи даље доприносе развоју МАЦЕ и ВТЕ. ^33,34 Иако европске смернице за РА одражавају овај ризик тако што препоручују да ЈАКи буде резервисан за пацијенте рефракторне на ДМАРД прве линије који су тестирани на повезане факторе ризика, смернице Америчког колеџа за реуматологију (АЦР) не наводе преференцију између бДМАРД или тсДМАРД. ^5.19 Међутим, АЦР смернице могу бити ревидиране након процене недавно објављених ЈАКи безбедносних података.

Ризик ЦВ и ВТЕ повезан са ЈАКи

Иако су ефикасност лека и преживљавање слични између ЈАКи и ТНФи, пријављен је повећан ризик од нежељених КВ догађаја код пацијената са РА леченим ЈАКи. ^35.36 Недавно је објављено мноштво података о испитивању и пост хоц анализа које испитују безбедносни профил ЈАКи. Иако многи ДМАРД, као што су метотрексат и ТНФи, имају кардиопротективне ефекте код пацијената са РА, недавни подаци сугеришу да употреба ЈАКи може повећати ризик од МАЦЕ и ВТЕ. ^2.18

Као одговор на повећане нивое липида у серуму и малигнитет пријављени у клиничким испитивањима тофацитиниба, ФДА и Европска агенција за лекове захтевали су постмаркетиншка испитивања како би даље истражили безбедност лека. ^29.30 Резултирајуће рандомизирано, отворено испитивање неинфериорности у фази надзора испитивања оралног реуматоидног артритиса фазе ИИИб/ИВ спроведено је да би се утврдиле стопе инциденције МАЦЕ и малигнитета код пацијената са РА старијим од 50 година са једним или више фактора ризика за КВ (нпр. пушење, хипертензија, низак крвни притисак). ХДЛ, дијабетес, историја болести коронарне артерије или коронарне болести срца, екстраартикуларна болест) који су лечени тофацитинибом (5 мг или 10 мг) или ТНФи (адалимумаб или етанерцепт). Обе групе тофацитиниба су имале већу инциденцу МАЦЕ у поређењу са ТНФи групом, а стопе инциденције су биле веће код пацијената старости 65 година. ^30,34

Накнадне пост хоц анализе настојале су да одреде улогу два независна фактора ризика (старост и пушачки статус) упоређивањем групе са високим ризиком (болесници са РА старијим од 65 година са тренутним пушењем или историјом пушења) и групом ниског ризика (старости <65 година). године без историје пушења). Релативни ризик од МАЦЕ и ВТЕ био је повишен код пацијената са високим ризиком који су примали тофацитиниб у поређењу са високоризичним пацијентима леченим ТНФи, а није примећена разлика у групи ниског ризика. ^37.38 Штавише, није откривена разлика између тофацитиниба и ТНФи код пацијената са ниским ризиком са идентификованим факторима ризика за КВ током периода од 6 година. ³⁵ Пацијенти који су имали ВТЕ имали су историју хипертензије и већи БМИ у поређењу са контролним групама које су одговарале узрасту и третману. ³⁷ Са барицитинибом, повећана инциденција МАЦЕ и ВТЕ је примећена код пацијената са РА старости од 65 година са једним или више фактора ризика за КВ у поређењу са млађим пацијентима са РА који нису имали факторе ризика за КВ. ³⁹

Ове студије су првенствено укључивале беле пацијенте; међутим, ретроспективна, опсервациона студија у стварном свету код корејских пацијената са РА показала је сличан укупни ризик од МАЦЕ и ВТЕ између пацијената лечених ЈАКи (тофацитинибом или барицитинибом) и оних који су лечени ТНФи, што сугерише да се резултати могу разликовати у зависности од етничке припадности. ⁴⁰ Нису примећене разлике у стопама инциденције МАЦЕ између упадацитиниба, адалимумаба и метотрексата код пацијената са РА и ПсА. ⁴¹

Пацијенти са РА имају повећану инциденцу ВТЕ у поређењу са општом популацијом; инциденција је већа код мушкараца и расте са годинама. ¹² Повишена инциденција ВТЕ са употребом тофацитиниба примећена је код пацијената са имунолошки посредованим инфламаторним стањима (РА, псоријаза и ПсА) у поређењу са пацијентима који су лечени адалимумабом. ^{петнаест} Стопе инциденције ПЕ и ДВТ биле су веће код пацијената са РА са факторима ризика за КВ. ^{петнаест} У шведској лонгитудиналној клиничкој студији, ризик од ВТЕ – претежно ПЕ ризик – код пацијената са РА леченим ЈАКи (тофацитинибом или барицитинибом) био је двоструко већи од РА пацијената који су лечени ТНФи или не-ТНФ бДМАРД и троструко већи од општег Популација. ⁴² Опсервациона студија са седиштем у САД показала је већи, али незнатан ризик од ВТЕ код пацијената који нису раније користили ЈАКи у односу на ТНФи бДМАРД пацијенте са РА. ⁴³ У дуготрајној безбедносној студији, нису примећене разлике у стопама инциденције ВТЕ у групама пацијената са РА који су примали упадацитиниб, адалимумаб или метотрексат. ⁴¹

Иако већина недавних података указује на то да високоризични пацијенти са РА (старости ≥65 година и садашњи или бивши пушачи) имају повећан ризик од МАЦЕ и ВТЕ, потребне су више дугорочне студије да би се одредио профил ризика од ЈАКи. Без обзира на то, ове пацијенте треба прегледати на факторе ризика за КВБ и ВТЕ пре почетка терапије ЈАКи.

Улога фармацеута

Фармацеути служе као последњи ресурс за побољшање придржавања лекова и општих здравствених исхода пружањем кључних информација и саветодавних тачака својим пацијентима. С обзиром да ЈАКи носи вишеструка упозорења црне кутије, о следећим саветодавним тачкама треба разговарати пре почетка лечења и на накнадним захтевима за допуну.

ВТЕ (ДВТ/ПЕ) Саветовање: Клиничке студије показују да ЈАКи повећавају ризик од тромбозе, посебно ПЕ, која може довести до можданог или срчаног удара. Напредна старост, гојазност, имобилизација, операција и коморбидитети као што су инфекција, хронична опструктивна болест плућа, хиперлипидемија и хипертензија су фактори ризика за ВТЕ. ^12.44 Пацијенте треба саветовати о знацима и симптомима ПЕ, као што су бол у грудима, кратак дах, тахипнеја и тахикардија. ДВТ је још једна могућа компликација и пацијентима треба саветовати да пазе на развој једностраног бола у ногама, еритема и/или отока. ^{Четири, пет} Пацијенти који имају ове симптоме треба да потраже хитну медицинску помоћ и обавесте здравствени тим о њиховој употреби ЈАКи.

Престанак пушења: ЈАКи представљају већи ризик од МАЦЕ и ВТЕ код пацијената који су садашњи или бивши пушачи. ³⁸ Фармацеути могу помоћи са производима за престанак пушења и подршком. Такође, пушачи који користе хормонске контрацептиве или су подвргнути терапији замене хормона имају повећан ризик од ВТЕ. ⁴⁶

вакцинације: Пацијенти са РА који се лече са ЈАКи имају повећан ризик од инфекције херпес зостером. ³⁰ Да би се смањио ризик од инфекција, фармацеути могу играти важну улогу у имунизацији пацијената на ЈАКи терапији. Пацијенте треба упутити да задрже употребу ЈАКи 1 недељу пре и 4 недеље након вакцинације живом атенуираном вирусном вакцином. ⁴⁷ Међутим, неживе атенуиране вакцине се могу применити док пацијент прима ЈАКи терапију. ⁴⁷

Остали нежељени ефекти: Пацијенти лечени ЈАКи су такође у већем ризику од малигнитета. Интересантни подтипови рака укључују рак дојке (само код жена), лимфом, рак плућа (укључујући карцином не-малих и малих ћелија плућа), меланом, рак простате, колоректални карцином и рак панкреаса. ⁴⁸ Појединци који имају историју дивертикулитиса или се истовремено лече са НСАИЛ и/или глукокортикоидима су подложнији перфорацији ГИ. ^20-22 Због тога, овим пацијентима треба саветовати да прате новонастали бол у стомаку или друге ГИ симптоме.

Кључне лабораторијске вредности: Аланин аминотрансферазу, аспартат аминотрансферазу, алкалну фосфатазу и билирубин треба проценити на почетку, 4 до 8 недеља, а након тога свака 3 месеца. ТЦ, ЛДЛ, ХДЛ и триглицериде треба пратити на почетку, 8 до 12 недеља, и периодично након тога. Повишење се обично јавља у првих 4 до 12 недеља терапије. ⁴⁹ ЦБЦ са диференцијалом треба да се уради на почетку и свака 3 месеца након тога да би се пратила лимфопенија, неутропенија и анемија. ²² Пацијенти могу искусити умор и могу бити у већем ризику од инфекције. У великим групама треба бити опрезан, излагање болесним особама треба свести на минимум, а рутинско прање руку треба практиковати.

Закључак

Показало се да ЈАКи смањује активност болести код пацијената са РА. Међутим, недавни подаци сугеришу да би требало ажурирати смернице за лечење како би се препоручило да пацијенти који су под већим ризиком за МАЦЕ и ВТЕ због старости и пушачког статуса буду прегледани пре започињања терапије ЈАКи. Фармацеути играју виталну улогу у пружању помоћи пацијентима са РА који примају ЈАКи терапију тако што се баве њиховим проблемима, саветујући их о знацима и симптомима ВТЕ, промовишући здравље путем вакцинације и пружајући подршку при престанку пушења.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Мори С. Менаџмент пацијената са реуматоидним артритисом са интерстицијском болешћу плућа: безбедност биолошких антиреуматских лекова и процена плућне фиброзе. Цлин Мед Инсигхтс Цирц Респир Пулм Мед. 2015;9(Суппл 1):1-49.
2. Гиацхи А, Цугно М, Гуалтиеротти Р. Антиреуматски лекови који модификују болест побољшавају кардиоваскуларни профил код пацијената са реуматоидним артритисом. Фронт Цардиовасц Мед. 2022;9:1012661.
3. Героса М, Де Ангелис В, Риболди П, Мерони ПЛ. Реуматоидни артритис: женски изазов. Женско здравље (Лонд). 2008;4(2):195-201.
4. Маранини Б, Бортолуззи А, Силвагни Е, Говони М. Фокус на пол и пол: шта треба да знамо у лечењу реуматоидног артритиса. Ј Перс Мед. 2022;12(3):499.
5. Фраенкел Л, Батхон ЈМ, Енгланд БР, ет ал. Смернице америчког колеџа за реуматологију 2021 за лечење реуматоидног артритиса. Артхритис Царе Рес (Хобокен) . 2021;73(7):924-939.
6. Танака И. Реуматоидни артритис. Запаљива киша. 2020;40:20.
7. Енгланд БР, Тхиеле ГМ, Андерсон ДР, Микулс ТР. Повећан кардиоваскуларни ризик код реуматоидног артритиса: механизми и импликације. БМЈ. 2018;361:к1036.
8. Кахленберг ЈМ, Каплан МЈ. Механизми превремене атеросклерозе код реуматоидног артритиса и лупуса. Анну Рев Мед. 2013;64:249-263.
9. Иан Ј, Ианг С, Хан Л, ет ал. Дислипидемија код реуматоидног артритиса: могући механизми. Фронт Иммунол. 2023;14:1254753.
10. Ерум У, Ахсан Т, Кховаја Д. Абнормалности липида код пацијената са реуматоидним артритисом. Пак Ј Мед Сци. 2017;33(1):227-230.
[ ПМЦ бесплатан чланак ] [ ПубМед ] 11. Амин МН, Сиддикуи СА, Ибрахим М, ет ал. Инфламаторни цитокини у патогенези кардиоваскуларних болести и рака. САГЕ Опен Мед. 2020;8:2050312120965752.
12. Моландер В, Бовер Х, Фриселл Т, Асклинг Ј. Ризик од венске тромбоемболије код реуматоидног артритиса и његова повезаност са активношћу болести: национална кохортна студија из Шведске. Анн Рхеум Дис. 2021;80(2):169-175.
13. Кетфи Ц, Боутигни А, Мохамеди Н, ет ал. Ризик од венске тромбоемболије код реуматоидног артритиса. Зглобна кост кичме. 2021;88(3):105122.
14. Ианг Кс, Цханг И, Веи В. Ендотелна дисфункција и инфламација: имунитет код реуматоидног артритиса. Медиаторс Инфламм . 2016;2016:6813016.
15. Меасе П, Цхарлес-Сцхоеман Ц, Цохен С, ет ал. Инциденца венских и артеријских тромбоемболијских догађаја пријављених у програмима за развој реуматоидног артритиса, псоријазе и псоријазног артритиса са тофацитинибом и из података из стварног света. Анн Рхеум Дис. 2020;79(11):1400-1413.
16. Циобану ДА, Поенариу ИС, Црингус ЛИ, ет ал. ЈАК/СТАТ пут у патологији реуматоидног артритиса (преглед). Екп Тхер Мед. 2020;20(4):3498-3503.
17. Малемуд ЦЈ. Улога ЈАК/СТАТ сигналног пута у реуматоидном артритису. Тхер Адв Мусцулоскелет Дис. 2018;10(5-6):117-127.
18. Озен Г, Педро С, Мицхауд К. Ризик од кардиоваскуларних догађаја повезаних са антиреуматским лековима који модификују болест код реуматоидног артритиса. Ј Рхеуматол. 2021;48(5):648-655.
19. Смолен ЈС, Ландеве РБМ, Бергстра СА, ет ал. Препоруке ЕУЛАР-а за лечење реуматоидног артритиса синтетичким и биолошким антиреуматским лековима који модификују болест: ажурирање 2022. Анн Рхеум Дис. 2023;82(1):3-18.
20. Информације о производу Ринвок (упадацитиниб). Северни Чикаго, ИЛ: АббВие Инц; новембар 2023.
21. Информације о производу олумиант (барицитиниб). Индианаполис, ИН: Лилли УСА, ЛЛЦ; јуна 2022.
22. Информације о производу Ксељанз (тофацитиниб). Њујорк, Њујорк: Пфизер Инц; децембар
23. Моринобу А. ЈАК инхибитори за лечење реуматоидног артритиса. Иммунол Мед. 2020;43(4):148-155.
24. Ху Кс, Ли Ј, Фу М, ет ал. ЈАК/СТАТ сигнални пут: од клупе до клинике. Сигнал Трансдуцт Таргет Тхер. 2021;6(1):402.
25. Мораитис АГ, Фрееман ЛА, Схамбурек РД, ет ал. Повишен интерлеукин-10: нови узрок дислипидемије који доводи до тешког недостатка ХДЛ. Ј Цлин Липидол. 2015;9(1):81-90.
[ПубМед] 26. Пиетрзак А, Цхаброс П, Гривалска Е, ет ал. Концентрација интерлеукина 6 у серуму је повезана са упалом и дислипидемијом код пацијената са псоријазом. Постепи Дерматол Алергол. 2020;37(1):41-45.
27. Харрингтон Р, Ал Нокхатха СА, Цонваи Р. ЈАК инхибитори у реуматоидном артритису: преглед нових клиничких података заснован на доказима. Ј Инфламм Рес. 2020;13:519-531.
28. Цохен С, Редди В. Преглед инхибитора Јанус киназе за реуматолошке и друге инфламаторне поремећаје. Савремен. Валтхам, МА: УпТоДате Инц. Ц5ФА65048ДЕФ2120А6БЕ2907992125А57Ц760511.
29. ФДА. ФДА захтева упозорења о повећаном ризику од озбиљних срчаних догађаја, рака, крвних угрушака и смрти за ЈАК инхибиторе који лече одређена хронична упална стања. Ф9Ф032948АББ6608АБ4А658А192Ц23Ф88Е2Д6320.
30. Иттерберг СР, Бхатт ДЛ, Микулс ТР, ет ал. Кардиоваскуларни ризик и ризик од рака са тофацитинибом код реуматоидног артритиса. Н Енгл Ј Мед. 2022;386(4):316-326.
31. Цзоколиова М, Хамар А, Пусзтаи А, ет ал. Ефекти једногодишње терапије тофацитинибом на липиде и адипокине у вези са васкуларном патофизиологијом код реуматоидног артритиса. Биомолекули. 2022;12(10):1483.
32. Миасоедова Е, Цровсон ЦС, Кремерс ХМ, ет ал. Липидни парадокс код реуматоидног артритиса: утицај мерења серумских липида и системске инфламације на ризик од кардиоваскуларних болести. Анн Рхеум Дис. 2011;70(3):482-487.
33. Линтон МФ, Ианцеи ПГ, Давиес СС, ет ал. Улога липида и липопротеина у атеросклерози. 3. јануар 2019. У: Феинголд КР, Анавалт Б, Блацкман МР, ет ал, едс. Ендотект [Интернет]. Соутх Дартмоутх, МА: МДТект.цом, Инц; 2000–.
34. Цхарлес-Сцхоеман Ц, Флеисцхманн Р, Давигнон Ј, ет ал. Потенцијални механизми који доводе до абнормалног липидног профила код пацијената са реуматоидним артритисом у односу на здраве добровољце и преокрет тофацитинибом. Артхритис Рхеуматол. 2015;67(3):616-625.
35. Попе ЈЕ, Кеистоне Е, Јамал С, ет ал. Перзистентност тофацитиниба у лечењу реуматоидног артритиса у отвореним, дугорочним продуженим студијама до 9,5 година. АЦР Опен Рхеуматол. 2019;1(2):73-82.
36. Темоку Ј, Мииата М, Сузуки Е, ет ал. Стопе задржавања лекова и безбедност инхибитора Јанус киназе код старијих пацијената са реуматоидним артритисом. Ј Цлин Мед. 2023;12(14):4585.
37. Веитз ЈИ, Сзеканецз З, Цхарлес-Сцхоеман Ц, ет ал. Биомаркери за предвиђање ризика од венске тромбоемболије код пацијената са реуматоидним артритисом који примају тофацитиниб или инхибиторе фактора туморске некрозе. РМД Опен . 2022;8(2):е002571.
38. Кристенсен ЛЕ, Данесе С, Индестад А, ет ал. Идентификација две субпопулације тофацитиниба са различитим релативним ризиком у односу на ТНФ инхибиторе: анализа отворене, рандомизоване контролисане студије ОРАЛНИ надзор. Анн Рхеум Дис. 2023;82(7):901-910.
39. Таилор ПЦ, Биебер Т, Алтен Р, ет ал. Безбедност барицитиниба за догађаје од посебног интереса у ризичној популацији: анализа из рандомизованих података испитивања према реуматолошким и дерматолошким индикацијама. Адв Тхер. 2023;40(4):1867-1883.
40. Мин ХК, Ким Х, Јеонг ХЈ, ет ал. Ризик од рака, кардиоваскуларних болести, тромбоемболије и морталитета код пацијената са реуматоидним артритисом који примају инхибиторе Јанус киназе: ретроспективна опсервациона студија у стварном свету која користи податке корејског здравственог осигурања. Епидемиол Хеалтх. 2023;45:е2023045.
41. Бурместер ГР, Цохен СБ, Винтхроп КЛ, ет ал. Безбедносни профил упадацитиниба преко 15 000 пацијент-година код реуматоидног артритиса, псоријатичног артритиса, анкилозирајућег спондилитиса и атопијског дерматитиса. РМД Опен. 2023;9(1):е002735.
42. Моландер В, Бовер Х, Фриселл Т, ет ал. Венска тромбоемболија са ЈАК инхибиторима и другим имуномодулаторним лековима: шведска компаративна студија безбедности међу пацијентима са реуматоидним артритисом. Анн Рхеум Дис. 2023;82(2):189-197.
43. Десаи РЈ, Павар А, Веинблатт МЕ, Ким СЦ. Упоредни ризик од венске тромбоемболије код пацијената са реуматоидним артритисом који примају тофацитиниб у односу на оне који примају инхибиторе фактора туморске некрозе: опсервациона кохортна студија. Артхритис Рхеуматол. 2019;71(6):892-900.
44. Мори С, Огата Ф, Тсунода Р. Ризик од венске тромбоемболије повезан са инхибиторима Јанус киназе за реуматоидни артритис: приказ случаја и преглед литературе. Цлин Рхеуматол. 2021;40(11):4457-4471.
45. Мичота Ф. Венска тромбоемболија: епидемиологија, карактеристике и последице. Цлин Цорнерстоне. 2005;7(4):8-15.
46. ​​ЛаВассеур Ц, Неукам С, Картика Т, ет ал. Хормоналне терапије и венска тромбоза: разматрања за превенцију и лечење. Рес Працт Тхромб Хаемост. 2022;6(6):е12763.
47. Басс АР, Цхакраварти Е, Акл ЕА, ет ал. 2022 Смернице Америчког колеџа за реуматологију за вакцинацију пацијената са реуматским и мускулоскелетним обољењима. Артхритис Царе Рес (Хобокен). 2023;75(3):449-464.
48. Цуртис ЈР, Иамаока К, Цхен ИХ, ет ал. Ризик од малигнитета код тофацитиниба у односу на ТНФ инхибиторе код реуматоидног артритиса: резултати отвореног, рандомизованог контролисаног испитивања оралног надзора. Анн Рхеум Дис. 2023;82(3):331-343.
49. Цхарлес-Сцхоеман Ц, Гонзалез-Гаи МА, Каплан И, ет ал. Ефекти тофацитиниба и других ДМАРД-а на профиле липида код реуматоидног артритиса: импликације за реуматолога. Семин Артхритис Рхеум. 2016;46(1):71-80.

Садржај садржан у овом чланку је само у информативне сврхе. Садржај није намењен да буде замена за професионални савет. Ослањање на било коју информацију дату у овом чланку је искључиво на сопствени ризик.